Granulatietechnologie voor farmaceutische toepassingen Gral™ high-shear granulators

Of de klant nu op zoek is naar een high-shear menger of granulator, GEA heeft een oplossing voor iedere uitdaging en kan helpen de technologie te selecteren die het best aansluit op uw farmaceutische toepassing.

De van boven aangedreven high-shear granulators van GEA zijn multifunctionele processors die geschikt zijn voor hogesnelheidsdispersie van droge poeders, granulaties op water- of solventbasis, bruistabletten en smeltpelletisering. Met het Gral™-assortiment voert GEA de toon aan met van boven aangedreven high-shear granulators. De van boven aangedreven high-shear granulators zijn in twee uitvoeringen verkrijgbaar: Gral™ en UltimaGral™.

Uniek procesontwerp

De sleutel tot het succes is het unieke ontwerp van de kuip en het menggereedschap. Dankzij de hoek van de mengbladen in combinatie met de afgeronde randen onderaan de kuip ontstaat een typische touwachtige beweging voor een optimale productdoorstroming tijdens granulatie. Er zijn verschillende sproeisystemen voor vloeibare bindmiddelen verkrijgbaar, in aansluiting op uw proces. De kuip en de mengbladen zijn zodanig gevormd en gemonteerd dat er zo min mogelijk speling is voor een maximale opbrengst, zonder dat het product plaatselijk wordt oververhit. De centrifugale kracht die tijdens een loscyclus wordt gecreëerd door de rotatie van de mengarm duwt het product op natuurlijke wijze naar een proportioneel geregelde uitlaatklep aan de zijkant, zonder dat de natte korrels worden gecompacteerd. Op die manier kunnen de afgewerkte korrels nauwkeurig worden gedoseerd naar de op de uitlaat aangesloten kalibratie-eenheid. GEA Pharma is de perfecte partner voor de ontwikkeling van een granulatieproces van formulatie tot grootschalige productie. Dankzij inhouden uiteenlopend van 10 tot 1200 liter, kan het (Ultima)Gral™-assortiment gebruikt worden voor alle vereisten, van ontwikkeling, over schaalvergrotingsproeven voor klinische batchproductie tot grootschalige productie van reeds op de markt gebrachte producten.

Gebruiksvriendelijke bediening

Veel van de functies van de (Ultima)Gral™ zorgen ervoor dat de apparatuur eenvoudig te bedienen is. De poeders kunnen met behulp van zwaartekracht worden geladen. Er is een inspectievenster of camera in het deksel van de kuip verwerkt voor een visuele procesbewaking. De hoogte van de uitlaat van de kuip maakt open ontladen in het productvat van de droger mogelijk of een in-lijn aansluiting met een kalibratie-eenheid en vacuüm overdrachtsdeel voor gesloten transport van de natte korrels naar de wervelbeddroger. Dankzij de PLC en het bedieningspaneel, met optionele receptcontrole, kunnen de processen worden gecontroleerd en geautomatiseerd. 

Reiniging, veiligheid en onderhoud

Het van boven aangedreven ontwerp zorgt ervoor dat de asafdichtingen niet in contact komen met het product. De asafdichtingen zijn drooglopend en gemonteerd in een patroon, waardoor kruisbesmetting wordt uitgesloten en de asafdichtingen eenvoudig te reinigen en inspecteren zijn. De constructie is uitzonderlijk robuust en hoeft nauwelijks te worden onderhouden. Alle mechanische en elektrische onderdelen zijn eenvoudig toegankelijk vanuit de technische ruimte achter de machine. De machine kan volledig ingesloten en alleenstaand in de ruimte worden aangebracht of eventueel door de wand worden gebouwd. De machine voldoet aan de strengste veiligheidsvoorschriften en kan worden uitgerust voor granulatie met organische oplosmiddelen.

 

Vergelijking van Gral en UltimaGral

GralUltimaGral
Kuip, mengblad, chopper, alle onderdelen die in contact komen met productHETZELFDEHETZELFDE
Verwijderbare kuipJANEE
Uitlaatklep plunjer (één beweging)JANEE
Wegklapbare uitlaatklep (2 bewegingen)NEEJA
Omkasting voor betere GMPNEEJA
Bestand tegen drukstotenNEEJA
CIP (Clean-In-Place)NEEJA
WIP (Wash-in-Place)JAJA
KoppelmetingJAJA
StikstofinertisatieJAJA
vacuümladenJAJA
Geïntegreerde natte molenJAJA
Gesloten integratie met wervelbedJAJA

Productiecapaciteiten

Grootte Gral™ / UltimaGral™1025751503004006009001200
Inhoud kuip (liters)7,927771533034006149001166
Typisch batchgewicht bij 0,6 g/ml (kg)3113060120160240350480

Aangepast installatieontwerp

Met gebruik van standaardcomponenten kan GEA voor het ontwerp van een high-shear granulatorinstallatie voor de farmaceutische industrie zowel eenvoud als flexibiliteit bieden. Door de gebruiker geselecteerde procesopties, besturingssystemen en vloeistofpreparatie-units worden gecombineerd om exact te voldoen aan uw proceseisen. Deze benadering zorgt ervoor dat kwalificatie- en validatieprocedures tot een minimum beperkt blijven.

Configuratie door de wand

Installatie door de wand is de beste optie voor wat betreft hygiëne, onderhoud en explosiebeveiliging. Bij de configuratie door de wand vormt de machine zelf een afgesloten scheiding tussen de technische ruimte en de GMP-ruimte. Dit biedt een duidelijk containmentconcept, inclusief
een afscheiding van explosieve ruimtes die voldoet aan de laatste vereisten, zoals ATEX. Door technische componenten uit de procesruimte te houden, is de apparatuur veel eenvoudiger te reinigen. Onderhoud wordt uitgevoerd vanuit de technische ruimte, waardoor de onderhoudsmonteur minder vaak in een GMP-ruimte hoeft te werken. Zo worden stilstandtijd en besmettingsrisico's gereduceerd. Het ontwerp van de technische ruimte kan volgens ATEX geclassificeerd worden als veilig.

Laden

Voor het laden van de poeders zijn, afhankelijk van de indeling van de productieruimte, verschillende opties beschikbaar. Als de productieruimte hoog genoeg is, kan zwaartekracht worden toegepast, door hefkolommen te gebruiken om de IBC boven de (Ultima)Gral™ te heffen. Eventueel kan de IBC voor laden door zwaartekracht ook op een dockingstation op de verdieping boven de machine worden geplaatst, als de voorkeur uitgaat naar een installatie met meerdere verdiepingen. In ruimtes met beperkte hoogte kan echter vacuümladen worden gebruikt. In dit geval wordt het product vanuit een IBC op de vloer in de buurt van de machine in het procesvat gezogen.

Beweegbare kop

De (Ultima)Gral™ kan voor meer flexibiliteit worden uitgerust met een "beweegbare kop". Hiermee kunnen operators de gesloten kuip omlaag brengen zodat deze beter toegankelijk en dus gemakkelijker te laden is. De gesloten kuip kan ook weer omhoog worden gebracht voor stofvrij lossen. Deze optie is vooral handig in procesruimtes met beperkte hoogte.

 

Toevoeging van bindoplossingen

In een nat granulatieproces is het toevoegen van het bindmiddel een van de meest kritieke fases voor de productkwaliteit. Voor een optimale druppelgrootte van de bindvloeistof is een reeks systemen voor de toevoeging van het bindmiddel verkrijgbaar. Hierdoor wordt een gelijkmatigere verdeling door de poedermassa mogelijk gemaakt, voor verschillende viscositeiten. De vloeistof wordt met een peristaltische pomp of een drukvat naar de mengkom overgedragen, terwijl de snelheid en de hoeveelheid worden geregeld door een gewichtsverminderingssysteem of een massastroommeter.

Ontworpen voor reiniging en onderhoud

Naleving van de voorschriften tijdens productie is afhankelijk van efficiënte, effectieve reiniging. Automatisering van het reinigingsproces garandeert herhaalbaarheid, maakt validatie mogelijk en beperkt stilstand tot een minimum. In de wetenschap dat geautomatiseerde reiniging ter plaatse tegenwoordig een doorslaggevende rol speelt in de geavanceerde farmaceutische poederverwerkingsindustrie, heeft GEA een unieke CIP-benadering ontwikkeld. 

CIP en WIP

De (Ultima)Gral™ is verkrijgbaar met vele opties voor wassen ter plaatse en volledig geautomatiseerde reiniging ter plaatse. Hierbij valt te denken aan nozzles die speciaal zijn aangepast voor de meest effectieve reiniging van de producttoevoer, de productfilter, het granulatievat, het deksel en de ontlaadklep (zoals intrekbare nozzles voor het deksel). Zelfs downstream-apparatuur, zoals een molen, kan in het reinigingssysteem worden opgenomen.

Eenvoudig onderhoud

Dankzij het ontwerp door de wand van de (Ultima)Gral™ kunnen eenvoudig technische ingrepen worden verricht, zonder dat de procesruimte hoeft te worden betreden en de schone omgeving hoeft te worden aangetast. Zelfs weggewerkte onderhoudsleidingen zijn eenvoudig bereikbaar via afgesloten luiken in de behuizing van de machine.

De Gral™ high-shear menger-granulator werd voor het eerste geïntroduceerd in 1975 en is een uitstekend voorbeeld van de ervaring van GEA op het gebied van de productie van hoogwaardige apparatuur voor de farmaceutische industrie.

Het werkpaard van de farmaceutische industrie is in de loop der jaren verschillende keren herzien en blijft een van de meest gevraagde high-shear mengers op de markt. GEA biedt tegenwoordig een geavanceerd assortiment Gral™-mengers met een groot aanbod aan kuipvolumes om aan alle productie-eisen te voldoen. De apparatuur is gebouwd volgens de huidige cGMP-normen en wordt door veel ondernemingen wereldwijd erkend als hoogwaardig, robuust, betrouwbaar en onderhoudsarm.

Standaardkenmerken

  • Van boven aangedreven menger en chopper: Geen afdichtingen in direct contact met het product 
  • Uniek kuipontwerp voor optimale granulatie 
  • Ontlaadklep die volledig open kan voor eenvoudig lossen van lastige producten 
  • Vrijstaande machine OF ontwerp door de wand (alleen voor 75 l of groter) 
  • Eenvoudig wassen ter plaatse 
  • Gebouwd volgens GMP-normen 
  • Wegneembaar kuipconcept: Voor een eenvoudige verwijdering van de kuip is een speciale trolley verkrijgbaar
  • Chopper en menger met twee snelheden 
  • Volledig vergrendelde afscherming 
  • Eenvoudig toegankelijk voor onderhoud
 

Optionele kenmerken

  • Beweegbare kop 
  • Explosieveilig ontwerp 
  • Geautomatiseerd WIP-systeem 
  • Automatisering / PC / PLC-bedieningen 
  • Eindpuntdetectie voor granulatie door koppelmeting 
  • Menger- en choppermotoren met variabele snelheid 
  • Kuip met mantel / geïsoleerde kuip 
  • Videobewaking van het proces 
  • Gesloten koppeling met natte molen en wervelbed 
  • Volledige containment door gesplitste vlinderkleppen up- en downstream 
  • Vloeistoftoevoersysteem (peristaltische pomp / drukvat / massastroommeter) 
  • Laadsysteem Fill-O-Matic (vacuüm) of via zwaartekracht 
  • Validatiedocumentatie en assistentie gebaseerd op GAMP 

Met behulp van beproefde standaard componenten van het Gral™-assortiment kan GEA met de UltimaGral™ een installatie ontwerpen die zowel eenvoudig als flexibel is.

Door de gebruiker geselecteerde procesopties, besturingssystemen en vloeistofpreparatie-units worden gecombineerd om exact te voldoen aan uw proceseisen. Deze benadering zorgt ervoor dat kwalificatie- en validatieprocedures tot een minimum beperkt blijven.

Belangrijkste kenmerken

Ontworpen voor functionaliteit op productieschaal, zijn er speciale menggereedschappen beschikbaar voor specifieke toepassingen, net als een kuip met mantel voor temperatuurregeling tijdens het proces. En aangezien de kuipvorm, menggereedschappen en procesparameters exact gelijk zijn, kunnen alle processen waarvoor het Gral™-assortiment wordt gebruikt, direct worden overgedragen naar de UltimaGral™- en UltimaPro™-eenpotgranulators zonder dat de parameters hoeven te worden veranderd.

Met kuipvolumes uiteenlopend van 10-1200 l (nuttige kuipinhoud tot 2/3 van de bruto-inhoud) kan het UltimaGral™-assortiment voldoen aan alle eisen na de formuleringsfase. Van klinische batchproductie voor schaalvergrotingsproeven tot grootschalige productie van reeds op de markt gebrachte producten, schaalbaarheid is de sleutel tot het succes van het systeem. De belangrijkste kenmerken van dit ontwerp zijn de van boven aangedreven menger en chopper, het geoptimaliseerde ontwerp voor een eenvoudige reiniging en voldoening aan GMP-normen, en de installatie door de wand van de grotere machines.

Weggewerkte onderdelen

De UltimaGral™ is zodanig ontworpen dat de leidingen en slangen voor de voorzieningen van de machine (water, elektriciteit, hydrauliek, enz.) in de behuizing van de machine zijn weggewerkt. Op die manier blijft de werkruimte vrij en lopen er geen slangen door de procesruimte naar de machine.
 

Extra kenmerken

  • Eenvoudig wassen ter plaatse (WIP)
  • Gebouwd volgens GMP-normen
  • Volledige containment van het product
  • Chopper en mengblad met variabele snelheid
  • Bedieningspaneel op de machine
  • Automatisering/PC/PLC-bedieningen
  • Gecontroleerd lossen van product
  • Automatische eindpuntdetectie met PROCOLL-software
  • Explosieveilig ontwerp
  • Verwarmings- en koeleenheden
  • Laadsysteem Fill-O-Matic (vacuüm) of via zwaartekracht
  • Voorzien van EG-typegoedkeuring voor geïntegreerde systemen bestand tegen drukstoten en high-shear granulators bestand tegen drukstoten van 16 bar.

Ons volledige assortiment procesapparatuur is ontworpen met systeemintegratie als uitgangspunt.

Door een modulaire benadering kunnen klanten standaard procesmodules kiezen die geschikt zijn voor hun projectbehoeften.

Integratie met de wervelbeddroger

Een high-shear menger geïntegreerd met een wervelbedprocessor is op industriële schaal de meest gebruikte configuratie voor de productie van farmaceutische korrels. Met dit systeem is een volledige integratie van de upstream- en downstream-apparatuur mogelijk. Bovendien omvat het een natte molen tussen de granulator en de droger.

Met moderne besturingssystemen is het eenvoudig om een tweede batch in de high-shear granulator te laden terwijl de vorige batch wordt gedroogd in het wervelbed voordat deze batch wordt gelost.

Alle apparatuur kan ter plaatse worden gereinigd in een enkel automatisch proces.

Meer veiligheid voor geïntegreerde granulatie- en droogoplossingen

Door middel van uitvoerige veiligheidstests zijn de gevolgen van drukverhogingen aangetoond en veilige ontwerpgrenzen voor geïntegreerde systemen geïdentificeerd. In samenwerking met de FSA, de veiligheidsspecialist uit Duitsland, heeft GEA een uitgebreid testprogramma doorlopen waar 100 proefexplosies aan te pas kwamen. Met dit onderzoek werd onomstotelijk bewezen dat als zich een explosie voordoet tijdens de overdracht in een geïntegreerd systeem, waarbij een granulator direct is aangesloten op een wervelbeddroger zonder explosie-isolatieklep, de secundaire explosiedrukken in de granulator aanmerkelijk hoger kunnen zijn dan in het wervelbed. Dankzij deze proeven heeft GEA volledige typegoedkeuring verkregen voor verschillende geïntegreerde systemen die bestand zijn tegen drukstoten, en high-shear granulators die bestand zijn tegen drukstoten van 16 bar ...

 

Containmentintegratie

Tijdens het grootste gedeelte van het productieproces bevinden zich API's in de machines of vaten die in meer of mindere mate zijn afgedicht. Het grootste risico dat materiaal in de omgeving terechtkomt, treedt op wanneer een verbinding tussen die verschillende apparaten tot stand moet worden gebracht of moet worden verbroken, er een staal moet worden genomen, en tot slot, wanneer de machines moeten worden gereinigd aan het einde van de productiecampagne.

Ongeacht of de high-shear granulator alleenstaand is of met droogapparatuur is geïntegreerd, voor een volledig gesloten verwerking kunnen verschillende functies in de proceslijn worden verwerkt: 

  • Voor het laden en lossen kunnen Buck®-afsluitkleppen op de productlaad- en losklep worden gemonteerd. 
  • Flexibele containment met disposable Hicoflex®-systeem 
  • De productoverdracht wordt in een volledig gesloten geïntegreerd systeem verzorgd door een vacuümoverdrachtsysteem. 

Via een staalnameklep, die in het procesvat kan worden verwerkt en aan verschillende containmentniveaus kan worden aangepast, kan de operator tijdens het proces stalen nemen zonder dat de machine hoeft te worden gestopt, of de kuip of zelfs maar een luik in het deksel hoeft te worden geopend. De monsterhouder is volledig gesloten en maakt transport van het monster naar het kwaliteitscontrolelab mogelijk zonder dat het wordt blootgesteld aan de atmosfeer.