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Comparaison des différentes technologies de granulation
Il existe un grand nombre de technologies de granulation pour les fabricants de produits pharmaceutique. Au vu de l'importance de la production de formes de dosage oral, cet article fournit des conseils pour différents processus.
Technologie de granulation
Les trois processus de granulation pour la production des formes de dosage solide les plus communes de la pharmaceutique sont la granulation par voie humide, la granulation par voie sèche (compactage par roulement) et le mélange direct. Au vu de l'importance de la granulation dans la production de formes de dosage oral (les composés pharmaceutiques les plus fins requièrent la granulation pour améliorer leurs capacités d'écoulement et de traitement avant le pastillage) et de son utilisation extrêmement répandue dans le secteur, il est essentiel de comprendre les principes et les possibilités qui existent. Ils sont présentés ci-dessous. L'avantage évident du compactage par roulement est que cette méthode n'est pas exposée à l'humidité. Il constitue donc la meilleure façon de traiter les composés instables du point de vue physique et chimique lorsqu'ils sont exposés à l'humidité. De plus, il n'est pas nécessaire de sécher les granulés produits, ce qui est généralement contraignant du point de vue énergétique.
Granulation par voie sèche : Ce procédé est utilisé pour former des granulés sans utiliser de solution liquide, car le produit à granuler peut être sensible à l'humidité et à la chaleur, ou il ne se comprime pas facilement. La formation de granulés sans humidité implique le compactage et la réduction de la taille du mélange de façon à produire un mélange granulaire de taille uniforme qui s'écoule librement. Les particules de poudre primaires sont donc mélangées sous haute pression à l'aide de granulateurs-mélangeurs à flottement ou grand cisaillement. La granulation par voie sèche peut être effectuée de deux façons : soit en produisant une grande plaque (ébauche) dans une presse à comprimés à service intensif, soit en comprimant la poudre entre deux rouleaux afin de produire une feuille de matière (compactage par roulement). Lorsque la granulation par voie sèche est effectuée à l'aide d'une presse à comprimés, les poudres pourraient ne pas présenter un flux naturel suffisant pour alimenter le produit de manière uniforme dans la filière, ce qui peut provoquer une densification irrégulière. Le système de compactage par roulement (granulateur-compacteur) utilise un système d'alimentation par trémie qui assure l'alimentation uniforme de la poudre entre les deux rouleaux. Les poudres sont donc comprimées entre ces deux rouleaux sous forme de ruban ou de petites pastilles, puis broyées dans un broyeur à cisaillement faible. Lorsque le produit est bien comprimé, il peut passer à travers un broyeur et un mélangeur final avant d'être pastillé.
Granulation par voie humide : Le processus consiste à ajouter une solution liquide aux poudres, afin de former une masse à partir du mélange de particules de poudre séchée primaire à l'aide de liquide de granulation. Le liquide contient du solvant qui doit être volatile, afin de pouvoir être éliminé par le séchage, et qui ne doit pas être toxique. En général, ces liquides sont de l'eau, de l'éthanol ou de l'isopropanol, seuls ou associés les uns aux autres. La solution liquide peut être à base aqueuse (elle est alors plus sûre) ou à base de solvant. L'eau mélangée aux poudres peut former des liens entre les particules de poudre, et ces liens doivent être suffisamment forts pour assurer que les particules restent solidaires. Quand l'eau sèche, les poudres pourraient toutefois se séparer. L'eau pourrait donc ne pas être suffisamment forte pour créer et conserver un lien. Dans ces cas, la solution liquide doit contenir un liant. Après avoir séché le solvant/l'eau et lorsque les poudres ont formé une masse plus dense, la granulation est broyée.
Ce processus peut être simple ou très complexe, selon les caractéristiques des poudres et l'équipement disponible. Dans la méthode de granulation par voie humide traditionnelle, la masse humide passe à travers un tamis afin de produire des granulés humides qui seront séchés par la suite. Une phase de filtrage rompra ensuite les agglomérats des granulés. Les solvants organiques sont utilisés pour le traitement des médicaments sensibles à l'eau, comme alternative à la granulation par voie sèche, ou lorsque le séchage doit être rapide. La compression directe n'étant pas la technologie la plus adaptée à de nombreuses substances actives, la granulation par voie humide reste la méthode la plus employée. Même si la substance active est sensible à l'hydrolyse, l'équipement moderne (par exemple un lit fluidisé) élimine tous les problèmes de la granulation par voie humide.
Enfin, la granulation par voie humide comporte la production d'un granulé par l'ajout de liants liquides au mélange de poudre. La compression directe continue (CDC) et le mélange continu des processus de granulation par voie sèche impliquent le chargement individuel ainsi que l'alimentation précise du principe actif (API) et d'un ensemble d'excipients dans un mélangeur continu.
Technologies de granulation
GEA fournit des services d'ingénierie, des installations de production/process et des machines de dosage solide oral autonomes à ses clients du secteur pharmaceutique. GEA fournit des solutions testées pour les formes de dosages les plus complexes, comme celle des médicaments oncologiques, ainsi qu'un système de pastillage à unité multiples (MUPS) pour les comprimés, produits effervescents et pastilles à couches multiples. En tant qu'experts en confinement, nous proposons également une vaste gamme de solutions pour le traitement confiné, grâce à notre expérience unique dans le domaine de l'analyse des risques du confinement, de façon à identifier la solution la plus adéquate. Le paragraphe suivant présente les différents processus de granulation, les compare de façon objective et fournit des conseils impartiaux en fonction des avantages de chaque système.
Cuve unique
Il s'agit d'un mélangeur/granulateur qui sèche les granulés dans un même équipement, sans qu'il soit nécessaire de le décharger. On parle généralement de système de traitement à une cuve. La granulation est effectuée à l'aide d'un système de traitement à grand cisaillement. Il s'agit toutefois de veiller à éviter la formation de grumeaux, car ils ne pourront pas être brisés avant le séchage. Il existe différentes façons d'effectuer le séchage dans un système à cuve unique. Le principe de base du séchage repose sur la création du vide dans une cuve, ce qui diminue la température d'évaporation et le liquide de granulation. La source de chaleur traditionnelle provient des parois chauffées du séchoir. Le transfert thermique dépend de la surface des parois du séchoir et du volume de produit traité. Cette méthode de chauffage direct est donc très efficace pour les opérations à petite échelle, les solvants organiques ou les petites quantités de liquides liants.
L'ajout de gaz de désorption dans la cuve permet d'humidifier très lentement le produit (ce qui n'est nécessaire que dans certaines applications bien précises). Une petite quantité de gaz est ajoutée au fond de l'équipement. Ce gaz passe à travers le lit du produit, afin d'améliorer l'efficacité de l'élimination de vapeur. Toutefois, la paroi chauffée étant la seule source d'énergie de séchage, la mise à niveau linéaire n'est pas possible. Ce problème est exacerbé si le matériel à traiter est sensible à la chaleur (car cela limite la température de la paroi), si de l'eau est ajoutée comme liquide de granulation (sa température d'ébullition est relativement élevée sous vide et l'évaporation est très chaude par rapport aux solvants organiques), si le système est utilisé pour la production à grande échelle (le rapport surface/volume diminue et le volume augmente).
L'énergie des micro-ondes peut également être utilisée pour contrecarrer ces limites. Elle fournit une autre source d'énergie et présente également l'avantage, avec les solvants organiques, que seules les vapeurs organiques pures doivent être traitées côté évacuation, et non pas un mélange de solvants et de grands volumes de gaz de procédé, comme cela adviendrait dans la plupart des technologies de granulation par voie humide.
Granulation par pulvérisation sur un lit fluidisé
La granulation peut être effectuée à l'aide d'un lit fluidisé Bien que la pulvérisation ait été placée pendant de nombreuses années sur la partie supérieure, les avantages des systèmes de pulvérisation tangentielle ne font plus de doute. Le principal avantage réside dans l'emplacement du gicleur, qui se trouve bien plus haut que la zone où les grandes forces de cisaillement sont exercées, ce qui permet aujourd'hui de traiter des formules qui ne pouvaient auparavant être granulées qu'à l'aide de systèmes de traitement à grand cisaillement. De plus, l'introduction de la nouvelle gamme de lits fluidisés FlexStream™ élimine également la difficulté de la mise à niveau. Au cours des dernières années, les lits fluidisés se sont grandement améliorés, en réponse à la concurrence de la technologie à cuve unique. Il est désormais possible de limiter la manipulation du matériel à l'aide d'une liaison fermée, grâce à un équipement qui peut être placé en amont ou en aval. De plus, le nettoyage entièrement automatique (CIP) dans les lits fluidisés, à l'aide de filtres en acier inoxydable, a désormais atteint un niveau comparable à celui des systèmes à une cuve.
Séchage par pulvérisation fluidisée (FSD)
Le FSD produit des granulés à partir d'un liquide à travers un processus à une seule phase. L'une des possibilités consiste à produire le principe actif durant la production primaire, sous forme de granulés, de façon à ce qu'il ne doive être mélangé qu'avec les excipients adaptés à la compression directe pour le traitement secondaire. Cela n'est possible qu'avec les principes actifs collants (humides) ; si ce n'est pas le cas, un liant devra être ajouté. La technologie FSD peut également être utilisée pour mélanger tous les ingrédients dans une solution ou une suspension et produire des granulés en une seule étape. Durant le processus FSD, l'alimentation en liquide est atomisée au sommet de la tour, de façon concurrente. Lorsque le liquide s'est évaporé, les particules qui se sont alors formées quittent la chambre de séchage avec l'air évacué. Ces particules sont ensuite séparées dans un cyclone ou un filtre, et réintroduites dans la chambre de séchage, où elles entrent en contact avec les gouttes humides et forment des agglomérats. Lorsque ces agglomérats atteignent un certain poids, ils ne peuvent plus sortir par le sommet de la tour avec l'air évacué : ils tombent dans le lit fluidisé intégré qui se trouve au fond de la chambre de séchage. Ils sont alors séchés et refroidis avant d'être évacués. Toutefois, ce type d'équipement est difficile à nettoyer, en particulier la conduite extérieure, lorsque l'on passe à un autre produit. Des systèmes ont donc été développés afin d'assurer que la partie extérieure de la conduite n'entre pas en contact avec le produit.
Granulation à grand cisaillement intégrée et séchage par lit fluidisé
Il s'agit de la configuration la plus commune à l'échelle industrielle pour la production de granulés pharmaceutiques. Là encore, le système peut être entièrement intégré à l'aide d'un équipement monté en amont ou en aval. Il comprend même un broyeur humide, placé entre le granulateur et le séchoir. Avec les systèmes de contrôle modernes, il est facile de changer, mélanger et granuler un second lot dans dans le granulateur à grand cisaillement, tout en séchant le premier lot dans le lit fluidisé avant de le décharger. Tout l'équipement peut être nettoyé sur place, à travers un seul processus automatique.
Granulation par fusion : Dans un processus de granulation par fusion, la solution liante d'un processus de granulation par voie humide standard est remplacée par un liant de fusion. Ce liant peut être ajouté fondu, mais le processus à grand cisaillement a l'avantage de permettre d'ajouter le liant à l'état solide. La fusion est obtenue grâce à l'énergie ajoutée par le frottement du mélangeur et l'enveloppe chauffée de la cuve.
Produis effervescents : Une très petite quantité d'eau est ajoutée afin de provoquer la réaction de pré-effervescence : une partie du dioxyde de carbone est libérée durant la granulation, mais de l'eau est également produite par la réaction. Cela génère ainsi un liquide de granulation qui produit plus de dioxyde de carbone et donc plus d'eau. Cet effet domino doit être interrompu à un certain moment, en lançant le processus de séchage qui doit éliminer l'eau. Il faut pour cela un granulateur à grand cisaillement afin de procéder au séchage en déchargeant le matériel dans un séchoir à lit fluidisé préchauffé au terme du processus de granulation.
Batch Granulation
Granulation continue
Les nombreuses initiatives visant à règlementer la qualité du produit et à réduire le risque de défaut du produit ont suscité un grand intérêt à l'égard du traitement continu. Un système typique comprend trois modules : un module de granulation par voie humide à grand cisaillement, un module de séchage segmenté et un module de conditionnement des granulés. Dans le module de granulation, les ingrédients secs sont dosés individuellement ou pré-mélangés dans le granulateur à grand cisaillement. Après la petite section de mélange à sec, le liquide de granulation est ajouté de façon à ce que la particule reçoive la même quantité de liquide. L'ensemble du processus de granulation par voie humide ne dure que quelques secondes, avec quelques grammes seulement de produit traité pendant une période donnée, ce qui accélère la mise en route et empêche les pertes. La taille des particules peut être ajustée en modifiant le niveau de travail dans le granulateur ; cela produit un flux continu de granulés humides de qualité et densité constantes qui sont transférés dans le séchoir. Aucun agglomérat de grande taille n'étant présent, le broyage n'est pas nécessaire.
Le module de séchage, basé sur le principe de séchage par lit fluidisé, sépare le flux continu de granules en lots de 1,5 kg, en les séchant dans un segment séparé du séchoir. Lorsque le contenu d'un segment a atteint le niveau d'humidité voulu, il est vidé et transféré dans un module de conditionnement des granulés, puis rempli par un nouveau lot de granulés humides. La courbe de séchage de chaque lot est surveillée. Dans le module de conditionnement des granulés, les granulés séchés peuvent être mesurés afin de relever les attributs qualité critiques, comme la répartition des particules selon leur taille, leur humidité et l'uniformité de leur contenu. Le système de traitement ne contient à aucun moment plus de 6 à 9 kg de produit, ce qui réduit le risque de perte de produit. La construction compacte et modulaire de l'unité permet de la déployer rapidement, de la mettre à niveau facilement et de l'installer sans difficulté sur l'équipement existant.
Au-delà du granulateur
Pour le plein respect des règlementations nationales, locales et internes, GEA propose un ensemble d'options de contrôle des émissions, comme les systèmes de récupération des solvants, les filtres de sortie et les installations totalement confinées. Sur demande, l'équipement peut être fourni un version antidéflagration et résistante aux chocs. Notre expertise dans le domaine des systèmes de granulation à grand cisaillement, de granulation et de séchage, se base sur notre grande expérience et sur une longue histoire de recherche et de développement. Grâce à nos systèmes installés partout dans le mode et presque littéralement à des milliers d'essais effectués, nous avons construit une base d'expertise solide liée aux besoins du secteur de la fabrication pharmaceutique. Quelle que soit votre application de granulation, nous avons la solution qu'il vous faut.
Making an Informed Choice
