Liofilizacja LYOPLUS™ PAT for Pharma Freeze Dryers

Spektrometr masowy LYOPLUS™ to wielozadaniowe urządzenie pomiarowe do liofilizatorów dla przemysłu farmaceutycznego, które pozwala na oszczędność pieniędzy i czasu. System może pracować z każdym istniejącym systemem PLC/SCADA jako jednostka samodzielna lub w pełni zintegrowana z systemem sterowania. Może także działać niezależnie jako system monitoringu, który nie ingeruje w żaden kwalifikowany proces.

Spektrometr masowy LYOPLUS™ dostarcza ważne dane z samego liofilizatora, w tym zapewnia możliwość wykrycia bardzo niewielkich wycieków oleju silikonowego w liofilizatorze, monitorowania wilgotności w komorze do suszenia liofilizacyjnego, identyfikacji punktu końcowego suszenia pierwotnego i wtórnego, jak również znacznie łatwiejsze i szybsze wykrywanie wycieków.

Wykrywanie oleju silikonowego

Najważniejszą z zalet systemu jest jego wyjątkowa zdolność do wykrywania bardzo małych śladów oleju silikonowego w liofilizatorze. Olej silikonowy używany jest do przekazywania niezbędnej energii cieplnej do produktu. Po latach eksploatacji i wielu cyklach trudne warunki w liofilizatorze mogą prowadzić do niewielkich wycieków. W rezultacie olej może zanieczyścić produkt końcowy.

Jeżeli wyciek w systemie cyrkulacji osiągnie określony rozmiar, zanieczyszczenie zostanie wykryte podczas badania produktu końcowego na etapie kontroli jakości. Ta konkretna partia oczywiście zostanie usunięta, ale pojawią się obawy co do czystości poprzednich partii.

Dzięki LYOPLUS™ jest jednak możliwe wykrycie nawet najmniejszych śladów wycieku oleju silikonowego w liofilizatorze podczas trwania cyklu operacyjnego. Nie ma wtedy zagrożenia dla żadnego innego produktu, gdyż wyciek zostanie wykryty natychmiast.

Zawartość wilgoci

System LYOPLUS™ może również monitorować poziomy wilgoci w komorze suszenia podczas cyklu suszenia. Na początku procesu suszenia komora napełniana jest nasyconą parą wodną w wyniku szybkiego usuwania wody z produktu. Na kolejnych etapach poziom wilgoci w komorze jednak znacznie spada. LYOPLUS™ mierzy ten spadek z dużą dokładnością i koreluje ten pomiar z faktyczną średnią wilgotnością produktu wewnątrz fiolek. Dzięki tej informacji można udoskonalić formułę suszenia i ograniczyć niepotrzebny czas suszenia. Jeden z naszych klientów zanotował oszczędność trzech godzin na cykl przy zwiększonej produkcyjności i mniejszym zużyciu energii.

Kolejną zaletą jest możliwość przewidzenia krzywej suszenia produktu na podstawie zawartości wilgoci w komorze. Przebieg suszenia każdej partii można porównać do „partii wzorcowej” w celu potwierdzenia, że suszenie odbywa się bez problemów.

 

Testy szczelności komory

Aby zapobiec jakiemukolwiek zanieczyszczeniu poprzez wyciek w systemie, niezbędne jest przeprowadzanie testów szczelności po każdym kluczowym procesie np. po sterylizacji. To może trwać do czterech godzin w zależności od rodzaju testu i powodować straty wydajności oraz zużycie dodatkowej energii do wytworzenia odpowiednich warunków testowych. Dzięki LYOPLUS™ możliwe jest ograniczenie czasu tej standardowej procedury do około jednej godziny z uwagi na jego dużą czułość.

Jeżeli podczas testu zostanie wykryty wyciek, należy przeprowadzić test szczelności helem, aby znaleźć źródło wycieku. Standardowy zewnętrzny sprzęt do przeprowadzenia testu szczelności helem czasem wymaga kilku godzin konfiguracji, natomiast LYOPLUS™ jest stale podłączony do systemu, więc test szczelności helem może rozpocząć się natychmiast, co pozwoli na szybsze wykrycie wycieków i tym samym oszczędność cennego czasu.

Dane techniczne

LYOPLUS™Typ 1Typ 2Typ 3
Monitoring zanieczyszczeniaTak
Weryfikacja suszenia w punkcie końcowymTak
Kontrola szczelnościTak
DziałanieSamodzielneZintegrowane
Wymagana aktualizacja PLCNieNie-
SCADAProcess EyeWinCCFALCO*
Wersje językoweNieTak
Część 11 tytuł 21 CFRNieTak
Dziennik nadzoru, dziennik użytkownikaNieTak
Raport partiiNieTak
Eksport danychTak
ZłączeTri Clamp lub na życzenie klienta (<3d)
IQ/OQTak
Sprzęt komputerowyLaptopKomputer stacjonarnyKomputer stacjonarny lub serwer
Zasilanie240V / 115V; 50/60Hz
Możliwość przenoszeniaOgraniczonaNieNie

Wykrywanie wycieków oleju silikonowego w liofilizatorach za pomocą LYOPLUS™

Ponieważ niewielki wyciek z rur z olejem silikonowym w farmaceutycznych liofilizatorach może nie zostać wykryty przez kilka cykli, stwarza on duże zagrożenia dla bezpieczeństwa produktu i ekonomicznego działania całej instalacji. Odpowiednio zamontowany spektrometr masowy oferuje nieinwazyjną metodę wykrywania wycieków oleju silikonowego do 1 ppm. Ponadto system umożliwia przeprowadzenie doskonalszych testów szczelności oraz może być wykorzystany jako narzędzie analizy procesowej (PAT), aby zapewnić lepszą kontrolę procesu.

Wstęp

Suszenie przez wymrażanie stosowane jest od wielu lat w produkcji leków pozajelitowych w celu stabilizacji termolabilnych cząsteczek. Z uwagi na ciągle rosnącą liczbę dużych cząsteczek wzrasta użycie technologii suszenia przez wymrażanie, ponieważ zapewnia ona najłagodniejszy sposób przekształcenia płynu w bardziej stabilną frakcję stałą.

Z punktu widzenia inżynierii typowy proces jest bardzo trudny i wymaga dużej ilości sprzętu. Po umyciu każdej części liofilizatora, która mogłaby mieć kontakt z produktem, urządzenie poddawane jest działaniu nasyconej pary o temperaturze 127°C, co odpowiada nadciśnieniu ok. 1,5 bar g. Po załadowaniu fiolek ciśnienie w liofilizatorze obniżane jest do 0,05 mbar, podczas gdy temperatura półek i skraplacz lodu obniżana jest zwykle do ok. -85°C. Do przekazywania wymaganej energii cieplnej do liofilizatora i na zewnątrz używane są różne rodzaje oleju silikonowego. W wyniku tych trudnych warunków i po wielu cyklach mogą pojawić się niewielkie wycieki w systemie cyrkulacji oleju silikonowego. W niniejszym artykule pokazujemy najbardziej krytyczne obszary występowania wycieków i przedstawiamy system wykrywania niewielkich ilości oleju silikonowego w obiegu. Wprowadzamy również nowe i udoskonalone najnowocześniejsze konstrukcje, które minimalizują ryzyko wycieku.

Olej silikonowy doprowadzany jest do odpowiedniej temperatury w wymiennikach ciepła w strefie technicznej, a następnie wpompowywany do systemu. Najważniejsze jest równomierne ogrzewanie/chłodzenie półek. Z punktu widzenia inżynierii budowanie jak najlżejszych półek i jednoczesne zapewnianie równej temperatury powierzchniowej oraz płaskiej powierzchni wszystkich półek jest wyzwaniem. Półki są podnoszone i opuszczane podczas ładowania, rozładowywania i zamykania fiolek na koniec cyklu suszenia. Oznacza to, że rury dostarczające olej silikonowy do półek muszą być tak skonstruowane i poprowadzone, aby uniknąć wyginania, które może zwiększyć ryzyko pęknięć rur.

Liofilizatory starszego typu zwykle mają niewielkie pęknięcia powstałe w ciągu wielu cykli. Właśnie przez te pęknięcia olej silikonowy może przedostać się do komory suszenia. Na początku takie wycieki są stosunkowo małe i nie powodują awarii systemu. To tworzy ryzyko wyprodukowania kilku partii zanim — przypadkowo — kontrola jakości wykryje problem na podstawie analizy wyprodukowanych fiolek. Najprawdopodobniej partia zostanie zniszczona, ale nie ma gwarancji, że we wcześniejszych partiach nie było niedopuszczalnej ilości oleju silikonowego. Dlatego przydatna byłaby metoda pozwalająca na wykrycie śladów oleju silikonowego od momentu pierwszego wycieku.

Testy wykonalności Wykrywanie śladów oleju silikonowego

Do wykrywania wybrano metodę spektroskopii masowej ze względu na jej czułość. Systemy kwadrupolowych spektrometrów masowych są szeroko wykorzystywane do monitorowania kluczowych procesów i wykrywania pozostałości zanieczyszczeń. Zasada działania oparta jest na jonizacji strumieniem elektronów, oddzieleniu utworzonych jonów w polu elektromagnetycznym i ich wykryciu. Wczesne testy udowodniły skuteczność tej metody i określiły czułość podlegającą ocenie. Spektrometr masowy MKS Vision 2000-P, jak na zdjęciu 2, został połączony standardowym kołnierzem z liofilizatorem LYOVAC™ FCM-2 zainstalowanym w centrum badawczym Lyophil firmy GEA w Hürth (Niemcy).

Po wprowadzeniu oleju silikonowego do spektrometru masowego cząsteczki rozbijane są na kilka części. Na podstawie charakterystyk tych części można wykryć ślady oleju silikonowego. Podczas testów użyto różnych rodzajów oleju silikonowego. Ponieważ KT5 (Bayer AG) charakteryzuje się najmniejszym ciśnieniem pary, wykorzystano go do wszystkich pomiarów. Po pierwszych próbach zaobserwowano charakterystyczny pik przy 73 amu. Ponadto przetestowano inne rodzaje oleju silikonowego, które mogą być obecne w liofilizatorze. Olej standardowo używany do silikonowania korków wytworzył charakterystyczny pik przy 56 amu, natomiast spraj do konserwacji na bazie oleju silikonowego, używany zwykle do smarowania części ruchomych w systemach załadowczych/rozładowczych, wytworzył pik przy 58 amu.

Charakterystyczny pik przy masie 73 amu odpowiada rodzajom olejów używanych w cyklach temperatury w liofilizatorze, więc ten sygnał wykorzystano do dalszych pomiarów.

Na kolejnym etapie dodano 2 mg silikonu do fiolki zamkniętej korkiem i przytrzymywanej przez górną półkę. Po osiągnięciu odpowiedniego podciśnienia półka została podniesiona. W rezultacie korek wystrzelił, a olej odparował w liofilizatorze. Po zaledwie kilku sekundach sygnał został wykryty.

Podczas kolejnej symulacji wprowadzono 100 mg KT5 ponad niewielką pojemność buforową do komory suszenia z półkami w rozmiarze 40 m². Ten test ponownie potwierdził charakterystyczny wzorzec sygnału oleju silikonowego.

 

Pomiary w urządzeniach produkcyjnych

Liofilizator LYOVAC™ z automatycznym systemem załadowczym/rozładowczym ALUS™
System wykrywania został zamontowany w liofilizatorach o rozmiarach produkcyjnych.
UrządzeniePowierzchniapółek w m³Objętośćkomory w m³mg
LYOVAC™ FCM 20,10,080,4
LYOVAC™ GT 100,80,211
LYOVAC™ GT 300-D24,89,145
LYOVAC™ FCM 400-D206,130
LYOVAC™ FCM 500-D4412,260

Dwa z liofilizatorów z serii LYOVAC™ zostało zainstalowane w zakładach GEA, natomiast dwa inne używane są jako urządzenia produkcyjne w europejskich zakładach dwóch międzynarodowych firm farmaceutycznych.

Z uwagi na większe wymiary liofilizatorów produkcyjnych należy uwzględnić efekty dynamiczne. Aby uzyskać lepszą czułość pomiar przeprowadza się przy zamkniętym zaworze grzybkowym między liofilizatorem i skraplaczem.

W celu określenia czułości zdecydowano, że sygnał zostanie zmierzony po zanieczyszczeniu komory ustaloną ilością oleju silikonowego, która będzie co najmniej 5 razy wyższa niż wykryty średni poziom szumu tła. Po 12 godzinach obniżania ciśnienia poziom szumu spadł poniżej 0,2 ppm, co pozwoliło na bezpieczne wykrycie zanieczyszczenia olejem silikonowym do 1 ppm.

Ocena dalszych możliwości

Test szczelności to standardowa procedura sprawdzająca integralność komory liofilizatora. Test wymaga obniżenia ciśnienia do wcześniej ustalonego poziomu, zamknięcia wszystkich zaworów i monitorowania wzrostu ciśnienia. Aby zapewnić wiarygodny pomiar, te czynności zajmują od dwóch do czterech godzin. Zintegrowany spektrometr masowy oferuje dużo szybszy sposób. Przed obniżeniem ciśnienia komora płukana jest azotem. Po osiągnięciu odpowiedniego podciśnienia wszystkie zawory są zamykane i monitorowany jest skład pozostałego gazu (> 99% azotu). W wyniku niewielkich wycieków obecnych w każdym liofilizatorze działającym na skalę produkcyjną powietrze wpływa do komory, co można wykryć poprzez monitorowanie wzrostu stężenia tlenu.

Perspektywy

Opracowano model jakościowej analizy sygnałów tlenu. Dzięki czułości i szybkiej reakcji narzędzia można dodatkowo ustalić lokalizację wycieku w komorze.

Ponadto spektrometr może również wykrywać stężenie wody w komorze liofilizatora. To oznacza, że można go wykorzystywać jako narzędzie analizy procesowej (PAT) do monitorowania cyklu suszenia oraz bezpiecznego i nieinwazyjnego wykrywania punktów końcowych suszenia pierwotnego i wtórnego.

System obecnie został zmodernizowany do dwóch liofilizatorów działających na skalę produkcyjną w dwóch międzynarodowych firmach farmaceutycznych, a kolejne już firmy oceniają potencjał tej metody.

Referencje

1. Handbook of Vaccuum Technology, Karl Jousten, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; wydanie: 1. (17 Września 2008 r.)
2. NIST Chemistry WebBook, NIST (Narodowy Instytut ds. Standardów i Technologii) Referencyjna Baza Danych Standardów numer 69, http://webbook.nist.gov/chemistry, Uwe Meissner, MKS, Monachium, Niemcy, Dr. Harald Stahl, starszy technolog farmaceutyczny GEA i Daniel Steinkellner, inżynier procesów, Grupa GEA.