Acelerar la producción en instalaciones biofarmacéuticas pequeñas y dinámicas

En la industria biofarmacéutica, el rápido lanzamiento de productos es fundamental, a medida que crece la demanda de anticuerpos monoclonales (mAbs), vacunas producidas por bacterias y células terapéuticas de mamíferos. La producción anual de productos proteínicos biofarmacéuticos asciende a más de 17 millones de litros en todo el mundo. Soluciones innovadoras como los separadores de perfusión de un solo uso GEA kytero, diseñados para una separación celular continua y altamente intensificada, responden a las necesidades de los fabricantes que buscan capitalizar este dinámico mercado y tener éxito con procesos aguas arriba robustos y fácilmente escalables. Los nuevos separadores de perfusión ofrecen un enfoque transformador para multiplicar la salida de productos, lograr una productividad sin precedentes y servir a las instituciones médicas y a los pacientes con mayor rapidez. 

Continuo significa rentable El procesado continuo optimiza el tiempo de producción y reduce el esfuerzo que supone iniciar los procesos biofarmacéuticos. Los operarios ya no tienen que esperar al final de un lote para separar las células y recoger la proteína diana –el ingrediente activo farmacéutico– del medio que contiene el producto. En lugar de desechar las células, las devuelven al biorreactor, lo que permite que la producción se prolongue durante semanas –en lugar de horas o días– y que se obtenga producto desde el primer día. 

Esta innovación permite que los nuevos productos lleguen al mercado con mayor rapidez y que los ya establecidos se suministren sin perder un tiempo valioso. Y lo que es más importante, las mismas células cultivadas se reutilizan a lo largo de todo el proceso de varias semanas y no es necesario cultivarlas de nuevo para los lotes sucesivos. 

Continuo significa rentable, y en el pasado solo las operaciones más grandes han podido beneficiarse de este enfoque. Eso está a punto de cambiar con los nuevos separadores de perfusión de un solo uso, que ponen esta tecnología al alcance de las empresas farmacéuticas más pequeñas, caracterizadas por un espacio limitado, pocos recursos laborales, exigencias de flujo de trabajo complejas y una competencia feroz. Estas empresas tienden a depender de modernos equipos de un solo uso para sus principales tareas de procesado. Elaborar ciclos de limpieza que ocupen más espacio, servicios auxiliares, mano de obra y tiempo les resultaría abrumador. En 2021, los separadores de un solo uso marcaron la primera vez que la tecnología de separación por pila de discos de fácil aplicación para el procesado por lotes se hacía accesible a los equipos más pequeños de I+D o de producción, ofreciendo una gran eficacia, una flexibilidad superior y un funcionamiento sin complicaciones. Los nuevos separadores de perfusión de un solo uso de esta serie, los primeros de su clase, consiguen lo mismo para las pequeñas instalaciones con la vista puesta en la producción continua.

Procesos biofarmacéuticos existentes 

El cultivo de células en el biorreactor y la posterior cosecha de proteína del producto es el proceso previo clave en la producción biofarmacéutica. Tras el crecimiento exponencial de las células en el reactor, es necesario extraerlas del recipiente y separarlas del medio de cultivo, un proceso que el procesado por perfusión puede optimizar. Sin embargo, el cambio a una configuración de perfusión ha parecido en el pasado prohibitivamente caro y propenso al riesgo. Esta es una de las principales razones por las que muchos fabricantes farmacéuticos, incluso las grandes plantas, se han resistido hasta ahora. Las unidades de perfusión de un solo uso presentan una oportunidad para entrar en el procesado de perfusión con poco esfuerzo y costes, eliminando muchas de las barreras de entrada típicas de este proceso. Un estudio de las opciones típicas de procesado ofrece el siguiente panorama:
Preparación del inóculo (las células iniciadoras)Independientemente de la configuración del proceso que se utilice para el cultivo y la separación de células, la preparación es la misma: Las células de un vial de reserva crioconservado se cultivan previamente en matraces agitados colocados en un agitador incubador. El pasaje (eliminación del medio y transferencia de las células a un medio de crecimiento fresco) puede realizarse a intervalos estandarizados (por ejemplo, cada dos días) para impulsar la propagación de la cepa celular antes de la inoculación. 
Opción 1: Procesado de lotesPara fines de I+D, un simple proceso por lotes puede ser el método más eficaz para cultivar y separar las células. El cultivo celular puede estar activo durante menos de siete días, o incluso solo unas horas, y después se introduce en un pequeño separador u otra unidad de retención celular para separar las células y aislar el producto deseado. La principal ventaja de este procedimiento es que es fácil de poner en marcha y de proteger de la contaminación. 
Opción 2: Procesado de lotes alimentadosLos procesos de cultivo celular por lotes solo pueden durar un tiempo limitado antes de que los nutrientes del medio de sustrato se gasten y los subproductos tóxicos del metabolismo celular superen un límite prescrito, afectando a la viabilidad de las células. Con un proceso por lotes alimentados, este plazo puede ampliarse a más de 15 días. Esto se hace sustituyendo repetidamente el medio del biorreactor por sustrato fresco procedente de un depósito separado, según lo prescrito por complejos calendarios. Este procedimiento elimina las partículas tóxicas y añade nutrientes adicionales suficientes para mantener el lote activo, pero el volumen de alimento debe equilibrarse cuidadosamente sin diluir el cultivo. Después de todo el proceso por lotes, el producto se cultiva de la misma manera que en el proceso por lotes estándar. El procesado por lotes alimentados, aunque exigente, es adecuado para la producción de capacidad comercial. Ofrece resultados de alta calidad con una densidad celular y un título de producto suficientes.
Opción 3: Procesado por perfusiónEl uso de una configuración de perfusión con una solución como el nuevo separador de perfusión GEA kytero permite prolongar las operaciones de cultivo celular durante semanas. El medio del biorreactor, que contiene células, productos celulares y nutrientes, se introduce continuamente en el separador de perfusión, obteniendo instantáneamente un producto valioso. El medio gastado se recoge con el producto cosechado al mismo ritmo que se añade medio fresco al reactor, manteniendo el medio de cultivo a un volumen constante. El tipo de intercambio se denomina volumen de recipiente por día. Las células separadas se devuelven desde la unidad del separador, equipada con un puerto especial, al biorreactor, sin pérdida de viabilidad. 

Facilitar la perfusión: Separación de pila de discos de alta eficacia 

Existen varios métodos de retención celular para proporcionar la separación requerida de las células, incluida la filtración de flujo tangencial alternante o no alternante, que separa las partículas según su tamaño, mientras que la separación por pila de discos emplea la fuerza centrífuga para separar las partículas según su masa. 
Esta última tecnología, perfeccionada por los ingenieros de separación de GEA durante muchas décadas y utilizada en operaciones farmacéuticas industriales de todo el mundo, ofrece ventajas en términos de eficacia, flexibilidad y espacio. La separación por pila de discos ofrece una densidad celular y un rendimiento del producto muy altos, con una captura de sólidos del 99%. Puede ajustarse con precisión a pequeñas diferencias de masa y adaptarse así a intrincadas tareas de separación automáticas que pueden modificarse día a día. Los conceptos mecánicos sin fricción y de bajo cizallamiento garantizan un aumento mínimo de la temperatura para una viabilidad celular máxima.
Comodidad innovadora de un solo usoEn la serie GEA kytero, la probada tecnología de pila de discos se ha transformado en máquinas especialmente compactas con un elemento de un solo uso fácil de manejar que contiene toda la tecnología. Este elemento y todos los conductos de alimentación y descarga correspondientes, es decir, todas las piezas en contacto con el producto, se cambian fácilmente después de una producción para una mayor comodidad y seguridad frente a la contaminación. Los cartuchos de intercambio tratados con rayos gamma están disponibles opcionalmente. 
Los nuevos separadores por perfusión de esta serie ofrecen las mismas ventajas que los modelos originales de separación por lotes alimentados: No requieren limpieza higiénica ni autoclave, por lo que la máquina puede estar lista para el siguiente proceso continuo en cuestión de minutos. Los separadores no requieren ningún tipo de servicio auxiliar, salvo el suministro eléctrico y de aire. Encajan en cualquier instalación, sobre todo en comparación con los sistemas de filtración clásicos. Como ocurre con todos los separadores de pila de discos, no es necesario reservar espacio ni recursos laborales para cambiar los filtros.
 Además de la innovación de un sistema de unidad de separación compacto, cerrado y 100% a prueba de contaminación, las máquinas GEA kytero cuentan con un sistema de accionamiento sin contacto, que proporciona un soporte ideal a la protección de la biocontención. 

Puesta en marcha y escalado con perfusión

Los separadores de perfusión GEA kytero están disponibles en dos variantes para biorreactores de hasta 500 litros y 2.000 litros y permiten así el tratamiento del proceso con cantidades económicamente reducidas de costosas cepas celulares. Se espera que a principios de 2025 se introduzca un nuevo separador para las aplicaciones más pequeñas de los laboratorios de I+D, apto tanto para procesos de ensayo por lotes como de perfusión. 
Los usuarios de prueba de las máquinas GEA kytero han comprobado que ayudan a superar las limitaciones actuales. Los resultados de las pruebas y de producción obtenidos con estos componentes de proceso pueden ampliarse a variantes de modelos de un solo uso más grandes e incluso a la producción industrial con separadores clásicos de acero inoxidable de las conocidas series GEA pharma aseptic y GEA pharma pure, manteniendo siempre el principio técnico de la separación por pila de discos, que garantiza una transferencia segura del proceso y facilita la validación.
Se anima a los fabricantes biofarmacéuticos que deseen establecer procesos de perfusión y ampliar su posición en el dinámico mercado farmacéutico a que exploren las ventajas de la tecnología de perfusión de un solo uso en sus operaciones.