Ottimizzazione della comprimitura

In un ambiente di produzione farmaceutica reale, il numero di stazioni riveste tuttavia un ruolo meno importante per quanto riguarda la quantità di compresse che si può produrre con una pressa specifica. La maggior parte delle compresse farmaceutiche non è prodotta alla massima velocità di compressione della pressa poiché non è possibile produrre compresse di qualità accettabile ad elevate velocità di rotazione. Si verificano difetti come capping, incollamento e laminazione, e le compresse subiscono variazioni di peso e contenuto. In molti casi, ridurre la velocità di rotazione della pressa consente di evitare questi problemi. Da tutto questo emerge chiaramente il rapporto fra velocità di rotazione ridotta e basso numero di compresse non conformi alle specifiche.

Di norma per lo sviluppo di compresse si usano presse eccentriche o comprimitrici rotative di piccole dimensioni a bassa velocità. Spesso il processo di sviluppo si concentra sull'ottimizzazione delle caratteristiche delle compresse, come durezza, tempo di disintegrazione, stabilità e/o friabilità. Al processo di comprimitura in se stesso viene rivolta una minor attenzione, poiché durante la produzione su scala industriale si utilizzano parametri operativi molto diversi. Normalmente, problemi di comprimitura si verificano solo in fase di scale-up e quando si utilizzano macchine ad alta velocità su scala industriale. Questo fenomeno sarà spiegato di seguito utilizzando come esempio il capping delle compresse.

Se una determinata sostanza è esposta a un carico di pressione, reagirà in modi diversi

• se un materiale modellabile è deformato dall'energia meccanica, ad esempio, la massa manterrà la sua forma anche quando non viene più applicata alcuna forza esterna; questo fenomeno è definito deformabilità plastica
• se una molla viene deformata meccanicamente, ritornerà al suo stato iniziale quando non viene più applicata alcuna forza esterna; questo fenomeno è definito come deformabilità elastica
• applicando un carico meccanico a fiocchi di mais, ad esempio, si verifica il fenomeno di rottura fragile
• inoltre si può verificare il fenomeno della viscoelasticità, una combinazione delle reazioni menzionate in precedenza; questo è tipico di sostanze che reagiscono in modo plastico o elastico in funzione del tempo. Un esempio che mostra questo comportamento è gonfiare la gomma di una bicicletta con una pompa manuale: se il carico viene applicato lentamente, il pistone può essere abbassato e l'aria passa nella gomma; se il pistone viene abbassato troppo rapidamente, l'aria non passa nella gomma e la pompa reagisce in modo elastico.

Il grado di suscettibilità di una compressa al capping dipende dal comportamento di deformazione dei singoli componenti. Se si usano materiali che si deformano in modo plastico o subiscono una rottura fragile, il rischio è basso. Ma se la formulazione della compressa contiene sostanze che si deformano elasticamente o mostrano una deformazione viscoelastica, il rischio di capping è elevato, soprattutto con carichi applicati rapidamente. La situazione è aggravata se il principio farmaceutico attivo (API) stesso mostra questo comportamento e deve essere integrato nella compressa a concentrazioni elevate. In quasi tutti gli altri casi, è possibile evitare completamente il capping con un'adeguata scelta degli eccipienti farmaceutici. Tuttavia, il capping si verificherà sempre se, dopo la compressione, nella compressa si accumula più energia elastica di quanto la sua struttura interna possa assorbire.

Oltre alla scelta degli eccipienti, anche i processi che precedono la comprimitura influenzano la tendenza al capping della compressa. In caso di compressione diretta, solo le proprietà di compressione delle sostanze usate definiscono l'entità del potenziale di capping. Un altro problema associato alla compressione diretta è la maggior percentuale di sostanze fini, che aumenta anch'essa la tendenza al capping. La granulazione a umido, invece, consente di ridurre al minimo il capping, a seconda dell'uniformità di distribuzione del legante durante la granulazione. Pertanto, granulati che sono stati prodotti mediante granulazione spray in genere presentano meno problemi di capping di quelli prodotti con un miscelatore-granulatore intensivo.

Un'altra causa di capping è l'aria che rimane incorporata durante la compressione principale e che può frantumare la compressa per effetto di un comportamento perfettamente elastico. Più il materiale presenta pori aperti, caratteristica che di norma si distingue dalla sua bassa densità apparente, maggiore è la quantità di aria che contiene. La maggior parte di quest'aria deve essere rimossa in fase di pre-compressione. Ma in questo caso il problema è che con maggiori velocità di comprimitura, il tempo a disposizione è minore. Diversi produttori di comprimitrici hanno sviluppato diversi metodi per migliorare questa situazione: la velocità di compressione può ad esempio essere aumentata fino a quattro volte nelle formulazioni critiche [1].

Se il diametro del rotore della comprimitrice è di X cm, lo stampo percorre una distanza di S = X * π cm in un giro. La velocità periferica (V), misurata in m/s, può essere calcolata come segue: V = S * giri/min/60 (ove giri/min rappresenta il numero di giri al minuto). La divisione per 60 è necessaria per definire la velocità in m/s.

Se una pressa viene fatta funzionare a una velocità di rotazione inferiore per evitare problemi di capping, ciò corrisponde a una riduzione della velocità periferica. In altre parole, è possibile evitare il capping se la pressa funziona al di sotto di una determinata velocità periferica. Pertanto, se una formulazione mostra una forte tendenza al capping, il numero di compresse prodotte all'ora non può essere aumentato semplicemente incrementando il numero di stazioni di compressione. Solo riducendo la distanza fra gli stampi, come proposto da diversi produttori, è possibile migliorare la produzione (Tabella I) [2,3].

La pressa A è il riferimento. La pressa B è identica ma ha un rotore più grande. La pressa C ha lo stesso rotore della pressa B ma il numero di stazioni di compressione è stato aumentato riducendo la distanza fra i singoli stampi [2,3]. Supponendo che la velocità periferica massima sia di 2,5 m/s a causa del capping, ciò fa sì che le presse più grandi (B e C) debbano funzionare a una velocità di rotazione ridotta rispetto alla pressa A. In conseguenza della correlazione lineare, nel caso della pressa B, ciò compensa l'effetto del maggior numero di stazioni di compressione. La maggior produzione ottenuta con la pressa C è il risultato della minor distanza fra i singoli stampi.

Di solito, non è possibile modificare la formulazione durante il passaggio da R&D a produzione per ridurre la tendenza al capping. E, nella maggior parte dei casi, per ottimizzare i processi a monte si possono apportare solo lievi modifiche. Oltre a ridurre il numero di giri della torretta, e quindi la velocità periferica, rimangono solo altre due opzioni. Da un lato, è possibile usare punzoni con teste più grandi. E, dall'altro, è possibile retrarre il punzone superiore più lentamente dopo la compressione principale. Di conseguenza, in molti casi, l'energia accumulata può essere trasmessa al punzone superiore senza che le compresse vengano distrutte dal capping.

Ogni processo di comprimitura punta a produrre compresse con un peso costante. Eppure, a causa di variazioni della densità del materiale alimentato e del riempimento parziale o incompleto degli stampi, ci sono sempre variazioni di peso (la farmacopea in materia specifica le variazioni di peso accettabili). Il rischio di variazioni di peso è minimo se il materiale alimentato è prodotto mediante granulazione o compattazione; teoricamente, la composizione del materiale alimentato dovrebbe essere determinata considerando le caratteristiche delle singole particelle. Ma se il materiale alimentato ha un'ampia distribuzione di densità e/o delle dimensioni delle particelle, il rischio di segregazione e successive variazioni di peso, e contenuto della compressa, è elevato. Questo rischio può essere minimizzato staccando meccanicamente la pressa e il materiale alimentato per ridurre al minimo il rischio di segregazione. Inoltre, si dovrebbe evitare di consentire al materiale alimentato di cadere liberamente fra un'operazione e l'altra delle unità.

Analogamente al capping, le variazioni di contenuto sono maggiori a velocità della pressa più elevate: aumentando la frequenza di rotazione, anche la velocità caratteristica aumenta, il che significa che il tempo in cui lo stampo rimane sotto l'unità di riempimento diminuisce. Pertanto con l'aumentare della velocità della pressa, è richiesta una maggior scorrevolezza del materiale alimentato. Un approccio alternativo sarebbe quello di stabilire una velocità periferica massima per ogni grado di scorrevolezza delle polveri per garantire uno riempimento uniforme dello stampo.

Esistono diversi modi di caratterizzare la scorrevolezza, incluso il fattore Hausner o con la determinazione dell'angolo di riposo, e uno dei compiti fondamentali nello sviluppo di processi industriali deve essere quello di migliorare significativamente la scorrevolezza del materiale alimentato. Una valutazione dettagliata andrebbe oltre gli intenti di questo articolo ma in generale sarebbe opportuno compiere il massimo sforzo per granulare il materiale con la massima energia meccanica possibile riducendo al contempo al minimo la formazione di grumi e l'aggregazione. Questo materiale deve essere macinato di nuovo durante i processi a valle, il che determina una maggior quantità di sostanza fine e una scarsa scorrevolezza.

Durante il passaggio da R&D alla produzione, i processi a monte possono di norma essere ottimizzati soltanto entro limiti molto ristretti. Ma spesso è possibile migliorare la situazione usando un approccio di "riempimento forzato". Se il punzone inferiore viene retratto prima che lo stampo raggiunga l'area dell'unità di riempimento, il materiale entra nello stampo a causa della gravità. Con il riempimento forzato, tuttavia, il punzone inferiore è a filo con il piano dello stampo. Il punzone inferiore viene quindi portato in posizione finale sotto l'unità di riempimento. Il materiale viene aspirato nello stampo a causa del vuoto risultante che consente l'uso di elevate velocità di compressione anche se il materiale non ha una scorrevolezza ottimale.

Sviluppo