LYOPLUS™ PAT für Pharma-Gefriertrockner

Erfassung von Silikonölleckagen in Gefriertrocknern mit LYOPLUS™

Da es möglich ist, dass kleinere Undichtigkeiten aus Silikonölleitungen in pharmazeutischen Gefriertrocknern mehrere Zyklen lang unentdeckt bleiben können, bedeutet dies eine große Bedrohung für die Produktsicherheit und die wirtschaftliche Leistung einer solchen Installation. Ein korrekt montiertes Massenspektrometer bietet einen nicht-invasiven Weg zur Erfassung von Silikonölmengen bis zu 1 Teil per Million. Zusätzlich dazu ermöglicht das System verbesserte Lecksuchprüfprozeduren und auch den Einsatz eines PAT-Tools für verbesserte Prozesssteuerung.

Einführung

Die Gefriertrocknung wird seit vielen Jahren bei der Herstellung von parenteralen Produkten zur Stabilisierung von thermo-labilen Molekülen eingesetzt. Mit der zunehmend steigenden Anzahl großer Moleküle wird der Einsatz der Gefriertrocknung weiterhin ansteige, da sie die schonendste Umwandlung einer flüssigen Formulierung in eine stabilere feste Formulierung bietet.

Aus technischer Hinsicht ist der typische Prozess für die Hardware sehr rau und anspruchsvoll. Nachdem jedes Teil des gesamten Trockners gewaschen ist, das potenziell in Kontakt mit dem Produkt ist, wird es Sattdampf bei 127 °C ausgesetzt, was einem Überdruck von etwa 1,5 barg entspricht. Nach dem Einsetzen der Vialen wird der Trockner auf 0,05 mbar evakuiert, während die Ablagen und der Eiskondensator auf Temperaturen gekühlt werden, die in der Regel im Bereich von -85 °C liegen. Für die Übertragung der erforderlichen Hitzeenergie in den Trockner und aus ihm heraus werden verschiedene Silikonöltypen verwendet. Infolge dieser rauen Bedingungen und nach vielen Zyklen kann es zu kleineren Undichtigkeiten im Silikonölkreislauf kommen. Dieser Artikel definiert die kritischsten Bereiche für das Auftreten von Undichtigkeiten und führt ein System zur Erfassung kleiner Mengen Silikonöl im System ein. Außerdem werden neue und verbesserte, hochmoderne Konzepte vorgestellt, die das Risiko von Undichtigkeiten minimieren.

Das Silikonöl wird auf die erforderliche Temperatur in den Wärmetauschern in der technischen Zone gebracht und dann in das System gepumpt. Am wichtigsten ist die gleichmäßige Erhitzung/Kühlung der Ablagen. Aus technischer Hinsicht müssen die Ablagen so leicht wie möglich konstruiert sein, dabei müssen gleichzeitig eine gleichmäßige Oberflächentemperatur und eine ebene Oberfläche aller Ablagen gewährleistet sein. Die Ablagen bewegen sich beim Be- und Entladen und beim Schließen der Vialen am Ende des Trocknungszyklus auf und ab. Dies bedeutet, dass die Rohrleitungen, die das Silikonöl zu den Ablagen befördern, so konstruiert und geführt sein müssen, dass ein Verbiegen reduziert ist, denn dies würde das Risiko von Rissen in den Rohrleitungen erhöhen.

Gefriertrockner älterer Bauart neigen zu kleineren Rissen, die auf die hohe Anzahl der Zyklen zurückzuführen ist. Durch eben diese Risse kann das Silikonöl in den Trockenturm entweichen. Zu Beginn sind diese Undichtigkeiten relativ klein und verursachen keine Störungen des Systems. Dies bedeutet, dass das Risiko besteht, dass verschiedene Chargen hergestellt sein können, bevor zufällig die Qualitätskontrolle vielleicht das Problem durch eine Analyse der hergestellten Vialen erfasst. Wahrscheinlich müsste diese Charge entsorgt werden, und es gibt keine Garantie dafür, dass nicht vielleicht schon in den vorhergehenden Chargen unakzeptable Mengen Silikonöl vorhanden sind. Aus diesem Grund ist es hilfreich, eine Methode zu haben, welche die Erfassung von Silikonölspuren bereits ab Entstehung der ersten Undichtigkeit möglich macht.

Machbarkeitsversuche: Erfassung von Silikonölspuren

Die Massenspektroskopie wurde aufgrund ihrer Ansprechempfindlichkeit als Erfassungsmethode gewählt. Vierpolige Massenspektrometersysteme werden häufig für die Überwachung kritischer Prozesse und die Erfassung der Restkontamination eingesetzt. Das Funktionsprinzip basiert auf der Elektronenaufprall-Ionisierung, der Abscheidung der gebildeten Ionen in einem elektromagnetischen Feld und ihrer Erfassung. In frühen Versuchen wurde das Prinzip dieser Methode nachgewiesen und die zu evaluierende Empfindlichkeit bestimmt. Ein wie in Bild 2 gezeigtes Massenspektrometer des Typs MKS Vision 2000-P wurde mit einem Standardflansch an einen LYOVAC™ FCM-2 Gefriertrockner angeschlossen, der im Prüfzentrum bei GEA Lyophil in Hürth installiert ist.

Wenn das Silikonöl in das Massenspektrometer eingeführt wird, dann wird das Molekül in verschiedene Fragmente herunter gebrochen. Durch die Erfassung der Eigenschaften dieser Fragmente können Spuren von Silikonöl gefunden werden. Bei den Prüfungen werden verschiedenen Typen von Silikonölen eingesetzt. Da der KT5 (Bayer AG) den niedrigsten Wasserdampfdruck hat, wurde er für alle Messungen eingesetzt. Nach den ersten Versuchen wurde eine charakteristische Spitze bei 73 AMU gefunden. Zusätzlich wurden andere Silikonöltypen geprüft, die in einem Gefriertrockner vorhanden sein können. Während das Öl in der Regel für die Silikonisierung von Anschlagpuffern eingesetzt wurde, eine charakteristische Spitze bei 56 AMU ergab, zeigte das auf Silikonölbasis erzeugte Wartungsspray - das typischerweise für die Schmierung von Bewegungsteilen in Be- und Entladesystemen eingesetzt wird - eine charakteristische Spitze bei 58 AMU.

Da die charakteristische Spitze bei 73 AMU die Öltypen repräsentiert, die in den Temperaturkreisläufen eines Gefriertrockners eingesetzt werden, wurde dieses Signal für weitere Messungen genommen.

Im nächsten Schritt wurde die Menge von 2 mg Silikon in ein Vial eingeführt, das von einem Anschlagpuffer geschlossen und von der oberen Ablage in Position gehalten wurde. Nach Erreichen des gewünschten Vakuumniveaus wurde die obere Ablage angehoben. Dadurch fiel der Anschlagpuffer herunter, und das Öl verdampfte in den Gefriertrockner. Nach wenigen Sekunden wurde ein Signal erfasst.

Bei einer weiteren Simulation wurden 100 mg KT5 über ein kleines Puffervolumen in den Trockenturm mit einer Ablagegröße von 40m² eingespeist. Diese Prüfung bestätigte erneut das charakteristische Signalmuster von Silikonöl.

Messungen bei Herstellungsanlagen

Während diese beiden LYOVAC™ Gefriertrockner bei GEA installiert wurden, befinden sich die beiden anderen Herstellungsanlagen an europäischen Herstellungsstandorten von zwei multinationalen pharmazeutischen Unternehmen.

Infolge einer größeren Abmessung der Trockner im Herstellungsmaßstab sind dynamische Auswirkungen zu berücksichtigen. Um eine erhöhte Empfindlichkeit zu erzielen, erfolgt die Messung, wenn das Pilzkopfventil zwischen Trockner und Kondensator geschlossen ist.

Für die Festlegung der Empfindlichkeit wurde entschieden, dass das Signal dann gemessen werden sollte, wenn der Turm mit einer bekannten Menge Silikonöl kontaminiert war, das mindestens 5 Mal höher war als der erfasste durchschnittliche Hintergrundgeräuschpegel. Nach 12 Stunden der Evakuierung war der Geräuschpegel leicht unter 0,2 Teile per Million gefallen, was dazu führt, dass eine Silikonölverunreinigung bis zu 1 Teil per Million sicher nachgewiesen werden kann.

Evaluierung weiterer Möglichkeiten

Die Durchführung einer Undichtigkeitsprüfung ist eine Standardprozedur für die Gewährleistung der Integrität eines Gefriertrocknerturms. Für die Prüfung muss der Turm auf einen vorab definierten Druck evakuiert, alle Ventile geschlossen und der Druckanstieg überwacht werden. Für eine sinnvolle Messung erfolgt dies oft über zwei bis vier Stunden hinweg. Ein montiertes Massenspektrometer bietet einen viel schnelleren Weg. Vor der Evakuierung wird der Turm mit Stickstoff gespült. Wenn das gewünschte Vakuumniveau erreicht ist, werden alle Ventile geschlossen und die Zusammensetzung des Restgases (> 99 % Stickstoff) überwacht. Da in jedem Gefriertrockner in industriellem Maßstab kleinere Undichtigkeiten besitzt, strömt Luft in den Turm, die dann durch die Überwachung des Anstiegs der Sauerstoffkonzentration erfasst werden kann.

Ausblick

Es wurde ein Modell für die Mengenanalyse der Sauerstoffsignale entwickelt. Aufgrund der Empfindlichkeit und schnellen Reaktion des Instruments kann es zusätzlich zur Bestimmung der Positionen der Undichtigkeiten im Turm eingesetzt werden.

Zusätzlich dazu kann das Spektrometer auch die Wasserkonzentration im Gefriertrockenturm erfassen. Dies bedeutet, dass es als PAT-Tool zur Überwachung des Trocknungszyklus und für die sichere und nicht-invasive Erfassung der Endpunkte der primären und sekundären Trocknung verwendet werden kann.

Derzeit ist das System auf zwei Gefriertrocknern im Herstellungsmaßstab nachgerüstet, die im Besitzt von multinationalen pharmazeutischen Konzernen sind, bei denen mehrere Unternehmen das Potenzial dieser Methode evaluieren.

Referenzen

1. Handbook of Vaccuum Technology, Karl Jousten, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; Etition: 1. (17. September 2008)
2. NIST Chemistry WebBook, NIST (National Institute of Standards and Technology) Standard Reference Database Number 69, http://webbook.nist.gov/chemistry by Uwe Meissner, MKS, Munich, Germany, Dr. Harald Stahl, Senior Pharmaceutical Technologist for GEA and Daniel Steinkellner, Process Engineer, GEA Group.