Tablettierung unter Containment-Bedingungen für HPAPI

API werden immer wirksamer: Mittlerweile werden bereits über 50 % alle NCE (New Chemical Entities, neue chemische Substanzen) als wirksam (OEL <10 μg/m³) klassifiziert. Die Behörden für Gesundheitsschutz und Sicherheit auf der ganzen Welt lassen dem Schutz des Personals beim Umgang mit diesen Substanzen eine immer größere Bedeutung zukommen. Und auch die Lieferanten der verschiedenen Hardwarekomponenten haben zahlreiche Containment-Lösungen entwickelt, die selbst Fachleuten die Auswahl des besten Angebots erschweren. Aber bevor wir uns den Fakten widmen, nach denen die erforderlichen Containment-Stufen festgelegt werden, und über die möglichen Hardwarelösungen sprechen, müssen wir einige grundlegende Überlegungen über Containment anstellen.

Gesetzliche Regelungslage

„Es ist die oberste Pflicht eines Arbeitgebers, (die Gesundheit) seiner Mitarbeiter zu schützen.” Auch wenn sich die regulatorische Situation von Land zu Land unterscheidet, sollte diese Aussage (aus den britischen COSHH-Regelungen) als allgemeine Richtlinie beim Umgang mit hochwirksamen Substanzen gelten. Tatsache ist nämlich, dass circa 30 % aller Personen aus den westlichen Gesellschaften im Verlauf ihres Lebens eine Art von Krebs entwickeln. Wenn eine dieser Personen während der Arbeit für eine pharmazeutische Firma einer krebserregenden Substanz ausgesetzt war, hat sie dem Gesetz nach das Recht, die Firma zu verklagen. Dies könnte zu einer hohen Kostenkompensation und sehr schlechter Publicity führen, es sei denn, das Unternehmen kann nachweisen, dass der Arbeitnehmer durch die beste verfügbare Technologie geschützt war. Die britischen COSHH-Vorschriften zeigen eine klare Hierarchie von Kontrollmaßnahmen:

• Beseitigung an der Quelle
• Substitution durch ein weniger gefährliches Material oder eine weniger gefährliche Form
• Verringerung der Menge unter kritische Grenzwerte
• Technische Einrichtungen, um eine nicht tolerierbare Exposition des Bedienpersonals zu verhindern (Containment-Systeme)
• Administrative Kontrollen
• Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (PSA).

In vielen anderen Ländern wird diese Hierarchie durch keine Gesetzgebung erzwungen. Die meisten westlichen Ländern überwachen die Bedingungen, unter denen in Fabriken in den Ländern gearbeitet wird, aus denen sie importieren, da es als höchst unethisch angesehen wird, Praktiken zu unterstützen, die in anderen Gebieten der Welt zu Gesundheits- und Sicherheitsrisiken führen.

Es gibt gute Gründe für diese Präferenzordnung, besonders die PSA sollte als letzte Möglichkeit in Betracht gezogen werden (zur Wartung; für erforderliche, aber unvorhergesehene Eingriffe; oder wenn andere Methoden, die in der Rangordnung weiter oben liegen, als erfolglos erachtet werden). Warum das? Erstens, weil die PSA nur den Bediener schützt. Die gefährliche Substanz wird nicht abgeschirmt, das bedeutet, dass sich die damit zusammenhängenden Probleme verschärfen, z. B. ein Filterwechsel, die Reinigung der Räume und der Ausrüstung - innen wie außen - und zu wahren Containment-Problemen werden.  

Außerdem ist das Schutzniveau je nach verwendetem PSA-System begrenzt. Bei Systemen, die Luft über ein Filtersystem aus dem Raum absaugen, bieten die besten Filter (P3 gemäß EN 149) einen NPF (Nominal Protection Factor, nomineller Schutzfaktor) von 30. Wenn die Staubkonzentration in einem Raum 3 mg/m³ beträgt (typischer Wert bei einer offenen Produktion), bedeutet dies, dass die Konzentration innerhalb des Systems bestenfalls 100 μg/m3 beträgt. Die Lebensdauer des Filterelements ist aufgrund der hohen Staubbelastung außerdem begrenzt. Diese Situation ist anders, wenn luftgespeiste Systeme verwendet werden. Diese Systeme bieten ein besseres Schutzniveau, geben aber dennoch Grund zu Bedenken. Die Funktionstüchtigkeit dieser Systeme hängt stark vom Bediener ab und in den meisten Ländern ist es nicht zulässig, einen Bediener die Verantwortung für seine eigene Gesundheit (und sogar sein Leben) tragen zu lassen. Die Arbeitsbedingungen in einem belüfteten Schutzanzug sind unangenehm: heiß, feucht, schlechte Sicht und eingeschränkte Beweglichkeit. Der Bediener ist demnach nicht sehr leistungsfähig und benötigt häufige Pausen, wodurch sich die Effizienz noch weiter verringert.

Es ist auch wichtig, die verborgenen Kosten für derartige Systeme zu bedenken, da eine große Anzahl dieser Systeme erforderlich ist und die Lebensdauer der Anzüge und Filter begrenzt ist. Weitere Kosten entstehen durch die Zufuhr von sauberer Luft und die erforderlichen zusätzlichen Umkleide- und Aufbewahrungsräume. Diese Bereiche zählen zu den kritischsten in Bezug auf die Leistung des Systems. Nach der Arbeit in einer kontaminierten Umgebung ist die Außenfläche des Anzugs mit API kontaminiert. Diese Kontamination muss beseitigt werden, entweder durch Luft- oder Nassduschen. Unabhängig von der gewählten Methode können die verbleibenden Rückstände vor allem beim Umgang mit hochwirksamen Substanzen wie Hormonen oder Onkologieprodukten immer noch von kritischem Ausmaß sein.

Die Wirksamkeit von belüfteten Schutzanzügen muss verstanden werden. Es ist eine weit verbreitete Fehlmeinung, dass sie einen hundertprozentigen Schutz bieten. In Wirklichkeit sind es üblicherweise NPF und APF (Applied Protection Factor, angewandter Schutzfaktor) die bei der täglichen Arbeit Schutz bieten, siehe Tabelle I. Mit Bezug auf das oben genannte Beispiel bedeutet das: Wenn die Staubkonzentration in einem Raum 3 mg/m³ beträgt, ist das Expositionsniveau für einen Bediener, der einen voll luftgespeisten Schutzanzug trägt, bestenfalls 15 μg/m³.

Containment-Risiken

Während der meisten Herstellungsprozesse befinden sich die API im Inneren von Maschinen oder Gefäßen, die mehr oder weniger luftdicht sind. Das Hauptrisiko eines Materialaustritts in die Umgebung besteht, wenn eine Verbindung zwischen Teilen der Anlage hergestellt oder unterbrochen werden muss, wenn eine Probe entnommen werden muss und wenn die Maschinen am Ende eines Produktionsvorgangs gereinigt werden müssen. Bevor wir die Gesundheitsrisiken für die Bediener besprechen, sollten wir uns mit den Risiken der Kreuzkontamination befassen. Auch in den am besten ausgelegten Mehrproduktanlagen kommt es zu Kreuzkontaminationen. Die entscheidenden Fragen sind, wie viel Kreuzkontamination akzeptabel ist und wie gewährleistet werden kann, dass der tatsächliche Grad der Kreuzkontamination unterhalb der Akzeptanzgrenzwerte gehalten wird.

Kreuzkontamination

Wie viel Kreuzkontamination akzeptabel ist, hängt hauptsächlich vom Wirkstoffgehalt der gehandhabten Produkte ab. Die gängigste Definition eines akzeptablen Grades lautet: in der maximalen täglichen Dosis des Produkts 2 darf nur 1/1000 der minimalen täglichen Dosis des aktiven Produkts 1 gefunden werden. Wenn wir Paracetamol-Tabletten (4000 mg maximale tägliche Dosis) mit typischen oralen Kontrazeptiva (mit einem Anteil von 0,02 mg als maximaler täglicher Dosis) vergleichen, sehen wir, dass sich der Akzeptanzgrad für Kreuzkontamination im 2. Fall um einen Faktor von 200.000 vom 1. Fall unterscheidet. Gängige Methoden zur Reduzierung des Kreuzkontaminationsgrades in Mehrproduktanlagen beinhalten die Trennung der Produktionsräume, Luftschleusen und Druckkaskaden. Diese Maßnahmen sind für weniger kritische Produkte durchaus angemessen, wenn aber hochwirksame Substanzen verarbeitet werden, ist striktes Containment der einzige Weg, sowohl die Gesundheit des Bedienpersonals als andere Produkte zu schützen.

Wie viel Containment?

In einer idealen Welt wären die Bediener nicht einem einzigen Molekül einer schädlichen Substanz ausgesetzt; aber in der wirklichen Welt ist dies einfach nicht möglich. Drei Hauptfaktoren bestimmen die Art des Containment und somit, welche Containment-Methode die beste ist: die Art und vor allem die Wirksamkeit der gehandhabten API ist von vorrangiger Bedeutung; die Art des auszuführenden Prozesses; und letztendlich auch die Arbeitsumgebung der Bediener.

Das Produkt

Die Wirksamkeit einer Substanz wird in den meisten Fällen durch den OEL (Occupational Exposure Limit, Grenzwert für die berufliche Exposition) und die ADE (Acceptable Daily Exposure, annehmbare tägliche Dosis) bestimmt. Die ADE beschreibt die absolute Menge einer spezifischen Wirkstoffsubstanz, die ein Bediener ohne negative Auswirkungen auf die Gesundheit aufnehmen darf. Der OEL beschreibt die maximal zulässige Konzentration einer Wirkstoffsubstanz, die in der Luft im Produktionsraum zulässig ist, ohne negative Auswirkungen auf die Gesundheit der Bediener zu haben. Diese Werte sind für etablierte Wirkstoffe in Textbüchern wie z. B. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 und ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Ergänzungen 2003 aufgelistet. Demnach ist der OEL für Paracetamol 10 mg/m3, während der OEL für Ethinylestradiol 35 ng/m3 beträgt. Wichtig ist, zu verstehen, dass diese Werte auf gewissen Annahmen beruhen. Diese Werte können sich also im Verlauf des Lebenszyklus einer Substanz ändern, wenn genauere toxikologische Daten ermittelt werden. Wenn der OEL für eine Substanz nicht in der Literatur zu finden ist, kann der Wert mathematisch berechnet werden.

Es ist außerdem üblich, die Wirksamkeit einer Wirkstoffsubstanz durch ein einfaches Kategorisierungssystem zu beschreiben, indem die wirksamen Substanzen von 1 (am wenigsten wirksam) bis 5 (am stärksten wirksam) klassifiziert werden. Dies ermöglicht eine Klassifikation der Produktionsanlagen als geeignet für die Herstellung einer Klasse-X-Verbindung, und zeigt dem Bedienpersonal außerdem die Wirksamkeit einer Substanz eindeutig an. In Bezug auf dieses einfache Klassifizierungssystem sind jedoch zwei wesentliche Fakten zu berücksichtigen: es ist nicht universell gültig und beinahe jede Firma verfügt über ein eigenes Klassifizierungssystem. Außerdem wird die Verdünnung der API durch Hilfsstoffe dabei nicht berücksichtigt. Die Handhabung eines Gemischs mit 80 % einer „API der Klasse 3“ kann ein höheres Containment-Niveau erfordern, als die Handhabung eines Gemischs mit 5 % einer „API der Klasse 5“.

Daher kann das Konzept von Produktionslinien, die sich für die Herstellung aller Klasse-X-Verbindungen eignen, in Frage gestellt werden. Die Situation wird zu stark vereinfacht, wenn die Verdünnung nicht berücksichtigt wird (nicht jede verarbeitete Substanz ist eine reine API, besonders wenn sehr wirksame Substanzen verwendet werden; oft stellen die Hilfsstoffe den größten prozentualen Anteil des Gemischs dar) und auch die tatsächliche Anzahl der Vorgänge oder die Tatsache, dass die Bediener nicht immer vor Ort sein könnten, nicht in Betracht gezogen werden.

Die Ausrüstung

Anbieter, die keine Spezialisten auf diesem Gebiet sind, werben oft mit Behauptungen wie „3 μg/m³“, „besser als 1 μg“ oder, noch schlimmer, „OEL 2 μg/m³“ für Ihre „Containment-Ausrüstung“. Diese Behauptungen sollen die Containment-Leistung der Ausrüstung beschreiben, z. B. von Absaugkabinen oder Containment-Ventilen. Die letzte Aussage ist zwar eindeutig falsch (OEL ist eine produktspezifische Nummer), aber das Problem mit den anderen Aussagen ist, dass die Testbedingungen nicht definiert wurden. Dadurch ist es extrem schwierig, die mit unterschiedlichen Testmaterialien, unterschiedlichen Probenehmern, unterschiedlichen Probenehmerpositionen oder unterschiedlichen analytischen Verfahren erhaltenen Daten miteinander zu vergleichen.

Nach der Erfindung der geteilten Ventiltechnologie hat GEA (unter dem Dach der ISPE) die Einrichtung einer Expertengruppe in die Hand genommen, der Fachleute von pharmazeutischen Firmen, Engineering-Firmen und Lieferanten von Containment-Ausrüstungen angehören. Diese Gruppe hat einen Leitfaden erstellt, der alle oben angesprochenen Variablen berücksichtigt. Das akzeptierte Prüfverfahren verwendet Laktose einer gewissen Güteklasse (andere Stoffe sind möglich), bedient sich der Ausrüstung in einer festgelegten Umgebung (Feuchtigkeit, Temperatur, Anzahl der Luftwechsel) und positioniert die festgelegten Probenehmer an spezifischen Stellen. Das Testverfahren beinhaltet die Ausführung der vorgesehenen Aufgabe und das Sammeln von Luftproben (über die Filter der Probenehmer) für 15 Minuten. Eine Analyse der Filter gibt Aufschluss über die Laktosemenge in einer gemessenen Luftmenge, aus der sich die Containment-Leistung der Anlage ableiten lässt. Aufgrund der Dauer von durchschnittlich 15 Minuten wird diese Leistung STTWA (Short Term Time Weighted Average) genannt.

Wichtig ist, anzumerken, dass die gesamte Menge des entwichenen Pulvers gemessen wird. Beim Umgang mit wirksamen API ist zu beachten, dass oft nur ein geringer Prozentsatz eines Pulvergemischs aktiv ist, während es sich beim Rest um den Hilfsstoff handelt. Der LTTWA (Long Term Weighted Average) wird als Containment-Leistung über einen längeren Zeitraum definiert, wie z. B. eine 8-Stunden-Schicht. Es ist wichtig, zu unterscheiden, ob die Exposition vorübergehend ist, wie auf der linken Seite dargestellt, z. B. während des Ankoppelns eines Behälters mit Rohstoffen an ein Fließbett, oder ob es sich um eine dauerhafte Exposition handelt, wie auf der rechten Seite dargestellt, z. B. durch eine nicht völlig sichere Tablettenpresse.

Der Bediener

Die wichtigsten Zahlen, mit denen die Exposition der Bediener ausgedrückt werden, sind ROI (Real Operator Intake, tatsächlich Aufnahme des Bedieners) und RDI (Real Daily Intake, tatsächliche täglich Aufnahme). Diese Zahlen beschreiben die Menge an API, die in den Körper des Bedieners gelangt, wenn er sich für einen bestimmten Zeitraum in einem Bereich aufhält, in dem eine bestimmte, durch die Luft übertragene Wirkstoffkonzentration vorliegt. Wenn wir die Atemfrequenz des Bedieners und die Staubkonzentration im Raum kennen, kann die Aufnahme der Wirkstoffe berechnet werden.

Wenn die tatsächliche RDI geringer als die wirkstoffspezifische ADE ist, dann ist die Situation in Ordnung. Wenn die RDI die ADE überschreitet, müssen Maßnahmen ergriffen werden, um die Situation zu verbessern. In unserem Beispiel wäre es die wirksamste Lösung, den Granulator durch Hinzufügen eines Lade-/Entladesystems mit besserer Containment-Leistung aufzurüsten.