概要

世界有数のバイオテクノロジー企業であるジェンザイム社は、開発製品の高剪断力造粒を制御する PAT ソリューションを求めていました。これは、単純に時間に基づく処理またはインペラの通電負荷に頼らずに、重要な製品属性を測定することで制御を実現するソリューションです。ジェンザイム社は最適化された Lighthouse Probe™ を使用して、造粒工程の代表的な NIR データを取得しました。この記事では、このデータが最終製品の含水量、かさ密度/タップ密度、粒子径とどのように関連していたのかを説明します。

Lighthouse Probe™ を選んだ理由は、できるだけ多くの製品を検出器に通すためです。工程変更が急速に発生する高剪断力造粒工程においては、これは重要な考慮点でした。さらに、分析計には FT-NIR というスキャン技術が使用され、そのスキャン速度は、ダイオード配列の分析計と比較すると、かなりゆっくりとしたものでした。

もう一つ説明するのは、高剪断力の湿式造粒工程でプローブを使用することによって、どのようにプローブ汚染を克服したのかという点です。システムは、生産現場への設置に対応するフル GMP システムにアップグレードできます。

背景

ジェンザイム社は、新薬の臨床試験において第 3 フェーズにいました。API の粒子径は小さく、関連するフロー特性も十分ではありませんでした。このことは、ジェンザイム社が患者への投与量管理を構築するときの課題となっていました。フロー特性を改善するため、高剪断力の湿式造粒工程によって、API に他の添加剤を加えて細粒に形成しました。

ジェンザイム社は、当社の Lighthouse Probe™ を使って高剪断力の湿式造粒工程を監視し、重要な細粒属性を測定及び数値化することに決めました。このような測定により、工程中に細粒の組成を監視して、最適な粒径分布を実現できるようになりました。

実験には FT-NIR 分光計を使用しました。この分光計のスキャン技術は、高解像度とスペクトルの低 S/N 比を備えています。その一方で、ダイオード配列など、単色ベースの分光計と比較すると、スキャン速度はかなりゆっくりとしています。したがって、造粒工程中に発生した内容に関する情報をこの分光計でできるだけ多く受け取るには、汚染されない大きな窓を持つサンプルのインタフェースが必要でした。 

実験装置

実験では、Bruker 社の Matrix-F 分光計を、PMA-1 10 L Granulator Bowl 内で稼働している当社の Lighthouse Probe™ に取り付けて使用しました。Lighthouse Probe™ は、造粒機の蓋の視界窓にあるカスタマイズされた開口部に挿入しました。

実験

実験では、生産工程 DoE の 20 バッチを分析しました。これには、高剪断力の湿式造粒の手順に関連する 5 つの要素が含まれていました。5 秒おきに約 1 回のスペクトルのスキャン速度で、造粒工程から NIR スペクトルが収集されました。それぞれの造粒手順から収集された最後の 6 個のスペクトルが平均され、造粒終了時の水分含有量や、最終混合製品の粒子径と密度などの細粒属性に対して関連付けられました。その後、湿った状態の細粒をトレイ乾燥機で乾燥させ、製粉し、潤滑剤と混合しました。

造粒工程中に何が発生しているのかについて詳細な情報を得るために、造粒工程全体でのスペクトルの変化に対して主成分分析が実行されました。

結果と考察

スペクトルの主成分分析によって、造粒工程での変化、さらには造粒パラメータの変更による影響も浮き彫りになりました。これは、Hotelling の T2 の図 (図 2 - ダウンロードのみ) に示されます。ここでは、2 番目のバッチに比べて水分追加量が少なく噴霧速度が遅いため、実験の最初のバッチにおいて、処理時間が短縮されました。図に示されるこれらの屈曲点は、医薬品生産においてバインダを活性化するために十分な水分が添加されている地点と関連している可能性があります。

造粒工程の終了時に、平均スペクトルの相関に対応する動的モデルについて、優れた相互関係が実現しました。

• カールフィッシャー法による水分
• 最終ブレンド用の粒子径 D90 及び D50 値 – 図 3 を参照 (ダウンロードのみ)
• かさ密度とタップ密度 - 図 4 を参照 (ダウンロードのみ)