التجفيد التقنية التحليلية للمعالجة من LYOPLUS™ لمجففات تجميد المستحضرات الصيدلانية

المطياف الكتلي LYOPLUS™ هو جهاز قياس متعدد الأغراض لمجففات تجميد المستحضرات الصيدلانية ويساعد على توفير المال والوقت. يتمكن النظام من العمل مع أي نظام تحكم منطقي قابل للبرمجة/التحكم الإشرافي وتحصيل البيانات كوحدة مستقلة أو مدمجة تمامًا في نظام التحكم. كما يمكن أن يعمل النظام بشكل مستقل كنظام مراقبة لا يعيق أي معالجات مقيدة.

يوفر المطياف الكتلي LYOPLUS™ بيانات أساسية من داخل مجفف التجميد نفسه، بما في ذلك ما يلي: القدرة على اكتشاف تسريبات زيت السليكون الضئيلة للغاية داخل المجفف والقدرة على مراقبة المحتوى الرطوبي داخل غرفة التجفيف بالتجميد والتعرف على نقطة النهاية للتجفيف الأوَّلي والثانوي واكتشاف التسريب بسهولة وبسرعة أكبر.

اكتشاف زيت السليكون

أعلى قائمة فوائد النظام هي قدرتها الفريدة على اكتشاف الآثار الصغيرة جدًا لزيت السيليكون داخل المجفف. يُستخدم زيت السيليكون لنقل الطاقة الحرارية المطلوبة إلى المنتج. وبعد سنوات من العمل والعديد من الدورات، قد تؤدي الظروف الشاقة داخل المجفف إلى حدوث تسربات صغيرة. ونتيجة لذلك، قد يتلوث المنتج النهائي بالزيت.

بعد وصول التسرب في نظام الدوران إلى حجم معين سيتم اكتشاف هذا التلوث أثناء اختبار المنتج النهائي في مراقبة الجودة. الدفعة المعينة تضيع بالطبع، ولكن الشك علاوة على ذلك يزداد على الفور حول نقاء الدفعات السابقة.

على الرغم من استخدام LYOPLUS™، إلا أنه من الممكن اكتشاف حتى الآثار الصغيرة جدًا من تسرب زيت السيليكون داخل المجفف أثناء دورة التشغيل. ولا يتعرض أي منتج إضافي للخطر لان التسرب كان سيكتشف على الفور.

المحتوى الرطوبي

يمكن لنظام LYOPLUS™ رصد مستويات الرطوبة داخل غرفة التجفيف أثناء دورة التجفيف. في بداية عمليه التجفيف، ستملأ الغرفة ببخار المياه المشبعة كما تتم إزالة المياه بسرعة من المنتج. غير أن مستوى الرطوبة في الغرفة ينخفض بدرجة كبيرة خلال المراحل اللاحقة. [يقيس LYOPLUS™ هذا الانخفاض بدقة كبيرة ويربط القياس مع المتوسط الفعلي لرطوبة المنتج داخل القنينات. ويمكن استخدام هذه المعلومات لتحسين وصفات التجفيف وتجنب أي وقت تجفيف غير ضروري. وقد أبلغنا أحد عملائنا عن توفير ثلاث ساعات لكل دورة مما يوفر إنتاجية محسنة وانخفاضًا في استهلاك الطاقة.

هناك فائدة إضافية تأتي من القدرة علي التنبؤ بمنحنى تجفيف المنتج من خلال محتوى الرطوبة في الغرفة. ويمكن مقارنة سلوك التجفيف لكل دفعة بـ "الدفعة المؤهلة" للتأكد من تقدم العملية بشكل طبيعي.

 

اختبارات تسربات الغرفة

لمنع حدوث أي تلوث من خلال تسرب في النظام، يجب إجراء اختبار تسرب بعد كل عملية مهمة، أي بعد التعقيم. وقد يستغرق هذا الأمر ما يصل إلى أربع ساعات وفقًا لنوع الاختبار، مما يسبب فقدان الإنتاجية واستهلاك طاقة إضافية لإيجاد ظروف الاختبار اللازمة. وبالرغم من استخدام LYOPLUS™، إلا أنه من الممكن تقليل وقت هذا الإجراء القياسي وصولًا إلى ما يقرب من ساعة واحدة نظرًا لحساسيته العالية جدًا.

إذا تم اكتشاف تسرب أثناء الاختبار، فمن الضروري إجراء اختبار تسرب الهليوم لمعرفة مصدر التسرب. إنّ استخدام المعدات الخارجية القياسية لاختبار تسرب الهليوم يستغرق في بعض الأحيان عدة ساعات للإعداد؛ مع أن LYOPLUS™ يكون متصل دائمًا بالنظام، لذلك يبدأ اختبار تسرب الهليوم على الفور، مما يكشف التسربات بسرعة أكبر بكثير ومن ثمّ توفير وقت ثمين.

البينات التقنية

LYOPLUS™النوع 1النوع 2النوع 3
مراقبة التلوثنعم
التحقق من النقطة النهائية للتجفيفنعم
فحص التسربنعم
العمليةمستقلةمتكاملة
يجب تحديث نظام التحكم المنطقي القابل للبرمجةلالا-
التحكم الإشرافي وتحصيل البياناتعين العمليةWinCCFALCO*
متعددة اللغاتلانعم
معدل التدفق المعتمد 21 الجزء 11لانعم
مسار التدقيق، سجل المستخدملانعم
تقرير الدفعةلانعم
تصدير البياناتنعم
الاتصالمشبك ثلاثي أو طلب العميل (<ثالث)
تأهيل التركيب (IQ)/تأهيل التشغيل (OQ)نعم
جهاز الكمبيوتركمبيوتر محمولسطح المكتبسطح المكتب أو خادم
إمدادات الطاقة240 فولت / 115 فولت؛ 50/60 هرتز
محمولمقيدلالا

اكتشاف تسربات زيت السليكون في مجففات التجميد من خلال LYOPLUS™

بما أن التسرب الصغير من أنابيب زيت السيليكون في مجففات المستحضرات الصيدلانية بالتجميد قد لا يُكتشف لعدة دورات، فإنه يشكل تهديدًا كبيرًا لسلامة المنتج وكذلك للأداء الاقتصادي لهذا التركيب. كما يوفر المطياف الكتلي المركّب بشكل صحيح طريقة غير توسعية للكشف عن كميات زيت السيليكون إلى جزء واحد من المليون. بالإضافة إلى أن النظام يسمح بتحسين إجراءات اختبار التسرب وأيضًا استخدامه كأداة التقنية التحليلية للمعالجة (PAT) لتحسين عملية التحكم.

مقدمة

استُخدم التجفيف بالتجميد لسنوات عديدة في إنتاج منتجات الحقن لتثبيت الجزيئات الحرارية غير المستقرة. مع الارتفاع المستمر في عدد الجزيئات الكبيرة، سيزيد استخدام التجفيف بالتجميد لأنه سيوفر ألطف طريقة لتحويل تركيبة السائل إلى شكل صلب أكثر استقرارًا.

ومن وجهه نظر هندسية، ستكون العملية النموذجية خشنة جدًا وقاسية على الأجهزة. بعد غسل كل جزء من المجفف بأكمله يحتمل أن يكون على اتصال بالمنتج، يتعرض لبخار مشبع في درجة حرارة تصل إلى 127 درجة مئوية تتعلق بضغط زائد يصل إلى ~1,5 بار. بعد تحميل القنينات يتم إخلاء المجفف إلى 0.05 مللي بار، بينما يتم تبريد الأرفف والمكثفات الثلجية إلى درجات حرارة تصل إلى -85 درجة مئوية. وتُستخدم أنواع مختلفة من زيوت السيليكون لنقل الطاقة الحرارية المطلوبة داخل المجفف وخارجه. ونتيجة لهذه الظروف الصعبة، وبعد العديد من الدورات، يمكن أن تحدث تسربات صغيرة في نظام دوران زيت السيليكون. تحدد هذه المقالة المناطق الأكثر أهمية لحدوث التسربات وتقدم نظامًا للكشف عن الكميات الصغيرة من زيت السيليكون في النظام. كما يقدم أيضًا تصميمات جديدة ومحسنة لأحدث المستويات تقلل خطر التسرب إلى الحد الأدنى.

يوضع زيت السيليكون في درجة الحرارة المطلوبة في المبادلات الحرارية في المنطقة التقنية ثم ضخها في النظام. والأهم من ذلك هو تدفئة/تبريد الأرفف. ومن وجهة نظر هندسية، يكمن التحدي في بناء الأرفف لتكون خفيفة الوزن قدر الإمكان مع ضمان درجة حرارة سطح مستو وسطح أفقي لجميع الأرفف. يتم نقل الأرفف لأعلى ولأسفل أثناء التحميل والتفريغ وعند إغلاق القنينات في نهاية دورة التجفيف. وهذا يعني ضرورة بناء الأنابيب التي تزود زيت السيليكون إلى الأرفف واتباع طريقه تقلل من الانحناء الذي قد يزيد من خطر تصدع الأنابيب.

تميل مجففات التجميد من التصميم القديم إلى التصدعات الصغيرة المتولدة من خلال دورات عديدة. من خلال هذه التصدعات يمكن أن تسرب زيت السيليكون إلى غرفة التجفيف. قبل أي شيء هذه التسريبات صغيرة نسبيًا ولن تسبب خللًا للنظام. وهذا يعني وجود احتمال خطر التسرب في الدفعات المنتجة قبل ذلك، وبالصدفة، حدد فريق مراقبة الجودة (QC) المشكلة وأجرى تحليلًا للقنينات المنتجة. يجب التخلص من هذه الدفعة على الأرجح ولكن هناك ضمان ضئيل بعدم وجود كميات غير مقبولة من زيت السيليكون في دفعات سابقة. لهذه الأسباب، سيكون من المفيد أن نتبع طريقة تسمح للكشف عن آثار زيت السيليكون من لحظة حدوث التسرب الأول.

تجارب الجدوى: الكشف عن آثار زيت السيليكون

تم اختيار المطياف الكتلي كطريقة للكشف بسبب حساسيته. تُستخدم أنظمة المطياف الكتلي رباعي الأقطاب على نطاق واسع لرصد العمليات المهمة والكشف عن بقايا التلوث. يستند مبدأ العملية إلى تأين تأثير الإلكترونات وفصل الأيونات المكونة في مجال كهرومغناطيسي وكشفها. وأثبتت التجارب المبكرة مبدأ الطريقة وحددت الحساسية الواجب تقييمها. تم توصيل المطياف الكتلي 2000-P برؤية MKS، كما هو مبين في الصورة 2، عن طريق شفة قياسية بمجفف تجميد LYOVAC™ FCM-2 مركّب في مركز اختبار في GEA Lyophil في هورث (ألمانيا).

عندما يتم إدخال زيت السيليكون في المطياف الكتلي ينكسر الجزيء إلى عدة شظايا. من خلال الكشف عن خصائص الشظايا، يمكن العثور على آثار زيت السيليكون. واستخدمت خلال الاختبارات أنواع مختلفة من زيوت السيليكون. كانت تُستخدم KT5 (شركة Bayer AG) في جميع القياسات لأن لديها أدنى ضغط بخار. وبعد التجارب الأولى، تم العثور على ذروة مميزة عند 73 وحدة كتلة ذرية. بالإضافة إلى ذلك، تم اختبار أنواع أخرى من زيت السيليكون التي قد تكون موجودة في مجفف التجميد. في حين أن الزيت المستخدم عادةً في تصنيع سليكون السدادات أعطى ذروة مميزة عند 56 وحدة كتلة ذرية، فإن رذاذ الصيانة القائم على زيت السيليكون والمستخدم عادةً لتشحيم الأجزاء المتحركة في نظم التفريغ والتحميل أعطى ذروة مميزة عند 58 وحدة كتلة ذرية.

وبما أن الذروة المميزة عند 73 وحدة كتلة ذرية تمثل أنواع الزيوت المستخدمة في دوائر درجة الحرارة لمجفف التجميد، فقد استخدمت هذه الإشارة لإجراء المزيد من القياسات.

وكخطوة تالية تم إدخال 2 ملجم من السيليكون في قنينة تم إغلاقها بسدادة وإحكام ربطها بالرف العلوي بمكانها. بعد الوصول إلى مستوى التفريغ المطلوب، تم رفع الرف العلوي. ونتيجة لذلك طقطقت السدادة وتبخر الزيت في مجفف التجميد. وبعد ثوان فقط تم اكتشاف الإشارة.

وخلال محاكاة أخرى، تم عرض 100 ملجم KT5 أكثر من حجم المصد الصغير في غرفة التجفيف مع مقاس رف يصل إلى 40 متر مربع. وأكد هذا الاختبار مرةً أخرى نمط الإشارة المميزة لزيت السيليكون.

 

القياسات في وحدات الإنتاج

مجفف التجميد LYOVAC™ بنظام تحميل وتفريغ أوتوماتيكي (ALUS™)
تم تركيب نظام الكشف على مجففات تجميد حجم المنتج
الوحدةمنطقةالرف متر مكعبسعةالغرفة متر مكعبملجم
LYOVAC™ FCM 20,10,080,4
LYOVAC™ GT 100,80,211
LYOVAC™ GT 300-D24,89,145
LYOVAC™ FCM 400-D206,130
LYOVAC™ FCM 500-D4412,260

وفي حين تم تركيب مجففين من مجففات التجميد LYOVAC™ هذه في GEA، فإن المجففين الآخرين هما وحدات تصنيع مركّبة في مواقع الإنتاج الأوروبية لشركتين من شركات المستحضرات الصيدلانية متعددة الجنسيات.

ويجب أخذ الآثار الديناميكية في الاعتبار نتيجة للأبعاد الأوسع نطاقًا لمجففات حجم الإنتاج. لتحقيق الحساسية المحسنة، يتم إجراء القياس عند إغلاق الصمام محدب الرأس بين المجفف والمكثف.

ولتحديد الحساسية، تقرر قياس الإشارة بعد أن تلوثت الغرفة بكمية معروفه من زيت السيليكون والتي ينبغي أن تكون أعلى بمقدار 5 مرات على الأقل من متوسط مستوى ضجيج الخلفية المكتشف. بعد 12 ساعة من الإخلاء، كان مستوى الضجيج أقل قليلًا من 0,2 جزء من المليون مما أدى إلى إمكانية الكشف بأمان عن تلوث زيت السيليكون وصولًا إلى جزء واحد في المليون.

تقييم الإمكانيات الأخرى

أداء اختبار التسرب هو إجراء قياسي عند ضمان سلامة غرفة التجفيف بالتجميد. ويتطلب الاختبار إخلاء الدائرة إلى ضغط محدد مسبقًا وإغلاق جميع الصمامات ورصد الزيادة في الضغط. لضمان القياس المُجدي، كثيرًا ما يتم ذلك لمدة تتراوح بين ساعتين وأربع ساعات. يقدم المطياف الكتلي المركّب طريقة أسرع بكثير. تُنظف الغرفة بالنيتروجين قبل الإخلاء. بعد الوصول إلى مستوى التفريغ المطلوب، تُغلق جميع الصمامات وتبدأ عملية رصد تكوين الغاز المتبقي (> 99% نيتروجين). ونتيجة لتسربات صغيرة - موجودة في كل مجففات التجميد الصناعية - يتدفق الهواء إلى الغرفة التي يمكن كشفها عن طريق رصد ارتفاع تركيز الأكسجين.

النظرة المستقبلية

لقد وضع نموذج للتحليل الكمي لإشارات الأكسجين. وبسبب الحساسية والاستجابة السريعة للجهاز، يمكن استخدامه بالإضافة إلى ذلك لتحديد موقع التسربات في الغرفة.

وعلاوة على ذلك، يمكن أيضًا للمطياف الكشف عن تركيز المياه في غرفة التجفيف بالتجميد. وهذا يعني أنه يمكن استخدامه كأداة تقنية تحليلية للمعالجة (PAT) لرصد دورة التجفيف والكشف الآمن وغير التوسعي للنقاط النهائية من التجفيف الأولي والثانوي.

يعمل النظام حاليًا على تحسين مجففين من مجففات تجميد حجم المنتج المملوكين لشركات المستحضرات الصيدلانية متعددة الجنسيات مع قيام شركات أكثر بتقييم إمكانات هذه الطريقة.

المراجع

1. Handbook of Vaccuum Technology, Karl Jousten, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; Etition: 1. (17. سبتمبر 2008)
2. NIST Chemistry WebBook, NIST (National Institute of Standards and Technology) Standard Reference Database Number 69, http://webbook.nist.gov/chemistry by Uwe Meissner, MKS, Munich, Germany, Dr. Harald Stahl, Senior Pharmaceutical Technologist for GEA and Daniel Steinkellner, Process Engineer, GEA Group.