当 GEA 向印度客户提供完整的抗肿瘤药物生产线时,他们不仅保证操作人员的健康和安全-符合国际公认标准-,公司也增加了产品收率、降低生产周期时间并实现了高度密闭方案。

密闭固体剂生产


密闭问题正成为固体剂生产中一个越来越重要的方面。活性制药成分 (API) 正变得前所未有的有效,所有新化学实体 (NCE) 中超过 50% 归类为强效;同时,在世界各地,操作人员的健康和防护措施日益成为瞩目的焦点。此外,穿梭于错综复杂的可用硬件组件和种类繁多密闭解决方案所组成的迷宫中,使得为指定任务选择最合理设备变得越来越困难。

总部设于印度艾哈迈达巴德的全球创新制药企业卡迪拉公司正面临这种困境;公司打算改进其强效药物的固体口服剂型生产工艺。公司与 GEA 接洽,计划使用高度密闭设备。25 年以来,GEA 一直在向制药行业供应单罐处理机,是该领域的领导者,并作为系统整合商,在抗肿瘤药物和激素应用单罐高密闭项目中具有可靠的跟踪记录。

GEA 不仅在密闭领域具有历史悠久的专业技术以及无与伦比的丰富经验,也在欧洲建立了大量用于小批量生产的类似工厂;正是这一主要因素影响了卡迪拉公司,令其坚信 UltimaPro 单罐处理机能提供理想解决方案并方便公司安全处理 3 级、4 级职业接触等级 (OEB) 药物,而且操作人员无需承担健康及安全风险。

关键因素

必须满足多个关键技术要求:卡迪拉公司所需要的工艺装置能够处理强效药物,并且不让操作人员暴露于任何健康或安全风险中。在理想世界中,操作人员将不会暴露于任何一个有害分子下。但在现实中,这根本不可能实现。三个主要因素决定需要怎样的密闭程度、哪种密闭方法最为合理,即:API 的性质和效力;要完成的工艺类型;以及操作人员的工作环境。

非专业设备供应商可能对其密封设备作出虚假声明或提供基于不良定义测试条件的数据。GEA 擅长作为解决方案供应商而不是单纯的设备供应商,例如,GEA 发明了分体阀门技术(GEABUCK® 阀),随后公司又组成 ISPE 专家工作组(包括制药公司、工程设计公司和密闭设备供应商),制定出公认的测试规程指南,并在其中定义了之前讨论的所有参数。1公认的测试规程使用定义等级的乳糖,将设备置于特定环境(湿度、温度、换气次数),且有置于精确位置的多个样品采集过滤器。该测试包括完成预期任务,和收集 15 分钟空气样品。分析过滤器得出一定量的空气中的乳糖量,即为设备的密闭性能。

在卡迪拉公司,所有的物料在转移至生产环境的过程中,必须保持高度密闭状态以防物料或周围空气受到污染。在工艺结束时以及物料更换过程中,必须采用经过充分验证的原位清洗 (CIP) 循环系统,以避免接触任何物料。整个过程必须符合现行良好操作规范 (cGMP) 要求,并且毫无疑问的,需要避免任何(昂贵)产品生产率损失的发生。以下几点说明了选择供应商过程中检验的重要标准:

1.产品

一般由职业接触限值 (OEL) 或日允许摄入量 (ADI) 表示物质的效力。ADI 是描述操作人员可以吸收特定药物物质而不产生负面健康影响的绝对量。同样,OEL 描述了可允许的生产室空气中药片物质的最大浓度。教科书中列出已确定物质的数值(例如扑热息痛为 10 毫克/立方米,炔雌醇为 35 纳克/立方米),尽管这些值都是基于某些假设,并可能在物质的生命周期期间发生改变。2,3 如果不能从文献中获得物质的 OEL 值,则可以通过数学方法确定该值。4

此外,药物效力也可以分为 1类(较低效)至 5类(最高效)。这使生产设备划分为适于生产 X 类化合物,并可清楚地向操作人员展示物质的效力。然而,当讨论该“简单”分类系统时,必须考虑两个重要事实:该系统并不是万能系统,因为几乎每家公司都有自己的分类系统;并且,各种因素例如赋形剂稀释作用以及各班次的周期数/操作次数很少纳入考虑当中。

2.密闭风险

在制造流程的大多数时间内,API 仍处于气密机器或容器内。每当需要连接或断开这些设备时,当需要采样以及需要在制造活动结束后清理机器时,都会出现主要材料损失风险。然而,即使是最先进的多产品设施,也会发生交叉污染。关键问题是可以接受何种程度的交叉污染以及如何将其保持在可接受限度内。

3.交叉污染

由产品的效力决定交叉污染可接受限度。根据定义,在产品二的每日最高剂量下,仅能发现产品一活性成分每日最低剂量的 1/1000。欧洲药品管理局 (EMA) 最近出版以健康为基础设置暴露限值的新型指南,用于识别使用共用设备制造不同药品时所存在的风险。5 降低多产品设施交叉污染水平的常见方式包括独立生产室、气闸和压力级联。这些措施非常适于不太重要的产品;但是,当处理强效物质时,严格密闭是保护操作人员健康和其他产品完整性的唯一方法。

主要组件

制药密闭技术
制药高密闭

强效 API 材料处理系统的选择非常重要;其从根本上决定了整个设备的密闭性能,并可归结为两种选择:不锈钢或一次性系统。使用分离式蝶阀的中间体散装容器 (IBC) 是用于处理强效 API 的最常用材料处理系统。6 例如在分配区域内的层流室中将一个批次所需的材料装入 IBC。然后将该 IBC 移入造粒区,在该区域中使用分体式蝶阀将其与下料站相连。原料一旦通过整粒粉碎所有团块后,通过重力或真空将其输送到造粒机。

存在各种造粒选项。对于强效 API,仅一小部分配方成分为“活性”成分。这种低剂量的配方不太适合于干燥方法,如辊压:密封较为困难,甚至难以实现 API 分配。首选湿法制粒。制粒后,增加表面覆层/包衣是通过将干整颗粒装入 IBC、增加表面覆层、在料桶搅拌机中混合 IBC 以实现均质性然后送入压片机。当处理强效物质时,由于以下原因压片可能是制造工艺中最具挑战性的阶段:

  • 压片机内部复杂的机械设计和结构
  • 原料连续流入、流出压片机。
  • 产品批次间切换过程中需要清洗非常复杂的系统(包括上游和下游设备)
  • 压片机和及其环境之间有多个接口(空气入口、片剂出口、粉末入口、除尘),每个都需要密封互连
  • 需要进行频繁的手动或自动片剂取样。

为了压制强效原料,GEA 的 MODUL™ 压片机及其可替换压制模块 (ECM) 提供一种绝无仅有的解决方案。ECM 是一个完全密封的箱体;包含所有产品接触部件,并且易于拆除和清洗。根据产品和制造要求,可选用一般密封或防尘 (C) 或高密封 (HC) 选件来装配。生产过程中,可拆除并清洗离线 ECM,并使用第二个 ECM,以显著减少机器批次间切换时间。

结合所有这些因素,并经过适当考虑,GEA 建议在一个结构中使用两个单罐处理机以满足所有关键要求:开发实验室采用一台配有 Hicoflex® 密封技术的 UltimaPro™ 10(10 升处理料碗);生产采用一台配有 Hicoflex® 和 MC 阀门的 UltimaPro™ 75(75 升处理料碗)。两台单罐处理机都配备所有可用的干燥技术,包括微波技术,以确保处理灵活性、更高的产品收率以及更短的周期时间。

单罐处理机:灵活性和密封性

单罐处理机结合高剪切造粒机的工艺优势,具有最低的表面积以及内置原位清洗设施,以提供极快的批次间切换时间。为单罐处理机提供的可用干燥技术包括真空干燥、气体辅助真空干燥 (Transflo™)、微波干燥和摆动式料碗。通过为机器配备所有这些技术,可选择最佳干燥参数以确保高良率以及较短的周期时间。例如,使用微波,可显著减少干燥时间,并方便控制料碗温度,防止产品粘在容器壁上。单罐处理机设计在本质上确保了密封处理,这通过避免产品转移以及允许在一台机器中完成混合、造粒和干燥等操作过程实现。

为了以密封方式监控并分析工艺,提供了多种选择:一种是为处理室安装取样阀并根据不同密封水平进行调整;这可避免停机、打开料碗或碗盖端口。样品容器完全密封,并允许样品输送到质量控制实验室,而不会暴露于空气中。对于较小的设备,可以使用 Hicoflex® 采样系统。另一种选择是提供 PAT 端口,以供在线分析探针使用;这允许进行实时过程监视,实现实时放行并避免采样。

原位清洗是密封方案不可分割的一部分,UltimaPro™ 可接受各种各样的原位清洗和全自动原位清洗选件,例如可伸缩喷嘴和磨机等下游设备。UltimaPro™ 的完整 CIP 报告可在网上获得。

卡迪拉公司的获益

GEA 可向公司提供完整的抗肿瘤药物生产线。所提供的硬件解决方案,尤其是分体阀门和压片机,在处理强效 API 方面代表目前最先进技术。整个项目由公司内部管理,从与所要求的密封量相关的风险分析入手,通过建筑和解决方案的整体设计推动安装和启动进度。此外,在印度也有当地员工进行现场管理;只有关键组件(如分体阀、压片机、单罐处理机)购自欧洲。通过选择配备所有可用选件的 UltimaPro™ 10 和 75 型号,并采用 Hicoflex® 技术和 MC 阀门,卡迪拉公司确保其能够在安全且遵从 cGMP 的环境中生产 OEB 3 与 4 类药物,并保证以较短生产周期获得最高的产品收率。

运营总裁S.G. Belapure 先生评论道:“我们正在寻找加工装置来处理强效固体口服剂型药物,这些装置应足够安全、符合 cGMP 标准并能保护操作人员的健康安全。我们同时希望能够最大限度地提高良率,防止昂贵产品损耗并减少周期时间。这是影响我们决定购买这项技术并与 GEA 合作的关键因素。”

参考文献

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 附件 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

密闭法规

在英国,COSHH 规则规定:“保护雇员(健康)是雇主的首要职责。”尽管各国的监管状况不尽相同,在处理强效物质时此声明被视为通用准则。考虑到在西方国家/地区中大约有 30% 的人群在其一生中会罹患某种类型的癌症,如果某人曾在就职于制药公司时暴露在致癌物质环境下,则有可能向公司提出合法索赔。这会导致高额的赔偿费用和恶劣的公众影响,除非该公司能够证明已使用最先进的技术保护雇员。COSHH 规则显示了清晰的控制措施层级:

  • 在源头上消除隐患
  • 以危险性较小的物质或剂型替换
  • 将数量减少至低于临界限值
  • 采取工程设计控制以防止操作人员暴露在不能承受的危险环境中(密封处理)
  • 行政控制
  • 使用个人防护装备 (PPE)。

在许多其他国家/地区中,并无强制执行此层级的相关法规。大多数西方国家/地区会监控其产品进口国家/地区的操作人员所处工作条件,因为对世界其他地区中可引发健康和安全风险的实践做出的支持行为将被视为非常不道德。

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