为了研究连续生产 (CM) 并优化和加速药品开发过程,Pharmaceuticals, Inc. 联合 GEA 一起增强了现有的技术,并实现了主要的和备份的连续生产工艺。

集成工艺

为了研究连续生产 (CM) 并优化和加速药品开发过程,Pharmaceuticals, Inc. 联合 GEA Pharma Systems 一起增强了现有技术,并实现了主要的和备份的连续生产工艺。先前使用独立的半连续操作环节(双螺杆湿法造粒机)的配方首次采用了“不连续”模式进行开发和生产。随后购买了原型 ConsiGmaTM-25 设备,辅助更大规模的临床批次生产。此外,还安装了多产品开发与推广平台 (DLR),以全连续模式制造多种药品,这一过程从混合单独赋形剂开始到薄膜包衣片剂为止,并且包含有 PAT(工序分析技术)以提供实时放行功能。

DLR 平台专注于将独立的加工步骤集成到一套全连续工艺中,并确保产品加工对多产品用途的适应性,因此需要整合连续湿法造粒、流化床干燥和压片,以及初步混合和最终片剂的薄膜包衣,同时还包含有干法造粒与直接压制选件,可用作湿法造粒的替代方案。平台还配备了实时放行功能,其中包含多个 PAT 点,用以以监测并表征工艺的中间产品和成品。软件开发范围本身(用于运行工艺控制和 PAT 反馈控制回路)具有高度复杂性。

这一工艺从使用赋形剂调配 API 开始,通过失重进料器将赋形剂加入连续在线搅拌机中。在初步混合后,机器可以通过配置将料流加入双螺杆湿法造粒机(湿法造粒)、辊压机(干法造粒)或直接加入第二个在线搅拌机(直接压制)中。对于湿法造粒,颗粒会在分段流化床干燥机内进行干燥,然后再输送到整粒机内。对于干法造粒,会在造粒后直接整粒。

随后在第二个在线搅拌机中进行最终混合,并使用 Courtoy MODULTM P 压片机压实,该设备配有冲床表面润滑系统。这可方便生产含有“易粘”API 的高药物量片剂,并可缓解片剂捡拾和粘附等问题。片剂芯药使用其中一台半间歇全色薄膜包衣机添加包衣。

通过 NIR、拉曼和光散射法进行粒度测量,DLR 采用十套 PAT 系统来监督每一个操作环节。每个操作环节的质量都将得到保证,并最终使工艺满足实时放行测试 (RTRt) 要求。    

强化药品开发

连续生产是高质量药品 QbD 开发和制造的理想选择,可减少开发时间,并最终让患者受益。连续生产将带来规模更小、运行更高效且更环保的商业化制造工厂,且减少了对高熟练度劳动力的需求。这使得“制造业重返美国”成为一个更具吸引力且经济更可行的选择。广泛采用 PAT 可允许 RTR 提供更高的效率并显著缩短生产周期,带来更低的库存与更好的市场需求响应灵活性。此外,实时监控减少了产品出现故障和浪费的可能性。

对于从传统批量处理工艺向连续工艺的转换,与之相关的成本将通过开发期间 API 的费用节省来抵消,对于存在高药物量、高商业化产量需求或者使用昂贵 API 等特征的产品,情况尤其如此。因为选用了新的制造技术且需要进一步地详细定义监管架构,因此在开发阶段使用连续生产,会导致转换期间出现可预见的较高风险。然而,成功渡过这一转换期并顺利建立相关技术,那么开发连续工艺的风险将降低,而且避免了扩展风险,并可在开发阶段早期即取得对工艺更深刻的理解。因此,连续生产不仅是高质量产品 QbD 开发和制造的理想选择,而且是突破性疗法的理想选择,因为可以减少开发时间,并最终以更快的速度为有需求的患者带来急救药品。

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