预压制压力和保压时间对减轻片剂顶裂问题的重要性。

解决片剂顶裂问题

顶裂这一词用来描述片剂表面分离出横截面碎片的现象,通常在片剂从模具脱模后发生。 因为顶裂导致片剂受损不可避免地会导致整批产品被拒绝。 对于已经注册的产品,更改配方并非解决此类问题的首选方案。 另外,大剂量产品对配方变更有限制,而且最终解决方案可能无法完全解决顶裂问题。

减轻顶裂现象的一种可能性替代方法是使用特别设计的在预压制阶段采用空气补偿器的旋转式压片机:在主压制活动之前可以修改预压制力度和延长的保压时间。 这一新的预压制力度应用模式是通过以下压制研究得出的,即应用空气补偿器的 GEA 旋转式压片机对高剪切制粒制备的颗粒进行压片;配方为 78% 的对乙酰氨基酚 (w/w) 和 22% 的淀粉 (w/w)。 研究发现,更改压制力度应用的模式能够减少甚至消除发生片剂顶裂的现象,而且不会影响生产出来的片剂的机械强度。

方法

对乙酰氨基酚-淀粉颗粒是干式的,混合有 1.1% 的硬脂酸镁 (w/w) 和 0.16% 的胶态二氧化硅 (w/w)。 GEA 压片机 (R190FT) 带有 10 毫米的冲头,可用于准备 325 毫克的平面斜边片剂。 我们研究了各种压片参数,包括预压制压力、预压制片剂厚度、主压制片剂厚度和转台速度。

每个批次生产的片剂的主压制压力、保压时间和置换价都会记录下来。 压制后片剂顶裂小于 10% 的批次会根据 USP 药典方法针对片剂厚度(使用日本三丰的数显千分尺)、抗碎强度(使用瑞士 Sotax 的 HT1)和脆性(使用德国 Erweka 的 TA20)进一步分析。 脆性测试后顶碎片剂的数量也会记录下来。

结果与讨论

使用颗粒生产片剂需要应用一定的压制力度或压力。 如果压制压力不够,将导致颗粒无法形成粘在一起的可以经受住进一步处理或加工的块状物或片剂。 不过,如果压制压力过大,可能会导致顶裂或表现为分解时间过度延长的过硬片剂。 对于对乙酰氨基酚-淀粉配方,研究发现片剂生产要求主压制压力介于 108–140 N/mm2之间。 主压制压力大于 140 N/mm2 生产出来的片剂在压制后会立即发生顶裂现象。 与此相反,如果使用的主压制压力较低 (<100 N/mm2),则生产出来的片剂的抗碎强度也非常低 (<25 N)。

对于 108–140 N/mm2 范围内的每个选定的主压制压力,预压制压力越高,片剂抗碎强度增加,脆性和发生顶碎的现象越低。 如果预压制压力限制为 34 N/mm2 且主压制压力为 108 N/mm2,可以通过调整预压制片剂厚度和转台速度来更改保压时间。 如果预压制力度超过预设的限制力度,预压制压辊的空气补偿器会将压辊向上移动,从而使片剂上的预压制压力保持恒定,同时保压时间相应地延长。

通过在预压制阶段延长保压时间,片剂抗碎强度将提高,而脆性将降低(图 3)。 塑性变形和脆性破裂作为对乙酰氨基酚的变形机制进行报告。1,2 保压时间延长将会延长有效接触时间,这样压制体将经受能够引起顶裂的应用力度,这也会给进一步的塑性变形留出空间。 这样将延长粒子-粒子的压合时间。 后续应用主压制压力将进一步提高相互作用力并改善产出片剂的机械强度。

不过,如果在预压制阶段不进行适当的干预以进行初始的片剂粘合,应用较高的主压制压力可能会导致形成的粘合体发生与弹性复原有关的破裂,从而导致片剂中形成较弱的区域而易于发生顶裂。

参考文献

1. E. Doelker 和 E. Shotton,“The Effect of Some Binding Agents on the Mechanical Properties of Granules and Their Compression Characteristics,” Journal of Pharmacy and Pharmacology 29(4),193–198 (1977)。

2. P. Humbert-Droz, et al.,“Densification Behaviour of Drugs Presenting Availability Problems,” International Journal of Pharmaceutical Technology and Product Manufacture 4(2), 29–35 (1983)。   

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