在进行广泛的市场调研后,Penn Pharma 发现剧毒药品外包研发和生产的固体剂型抗肿瘤药物市场需求有所增加。其生产场所的强效固体剂型产品制造历史已经超过 20 年,但仍需额外的产能。

真正的密闭生产

Penn Pharma(威尔士,卓德嘉集团)是英国历史最为悠久的制药公司之一,自成立起的 30 年以来,一直为国际医疗保健行业提供综合药物开发、临床试验供应和制造服务。在进行广泛的市场调研后,该公司(在单一厂址运营,具有大约 280 名雇员)发现高质量剧毒药品外包研发和生产的固体剂型抗肿瘤药物市场需求有所增加。该公司启动了一项投资项目,以升级其工厂制造能力从而迎合这一市场需求,目的是搭建一个多活性制药成分 (API) 设施,该设施根据 ISPE 指南要求能够全密封式生产 1-120 千克批次的产品。

其标准适用范围将是成几何级数可扩展的配药工艺、制粒工艺和混合工艺,这将能够生产包衣片剂或单一/组合 API 硬凝胶胶囊。通过采用质量源于设计 (QbD) 的方式,该扩建项目的目标专注于精益制造的几大支柱:安全、质量、交付、成本和人员(最重要要素)。

挑战

Penn 制药公司的密闭
Penn Pharma 高度密闭设施

该场所的强效固体剂型产品制造历史已经超过 20 年,但仍需额外的产能。如果没有创新和投资来提供更好的固体剂型技术,以及免除限制开发且操作员感到不适的大而笨重的隔离服,Penn Pharma 将无法实现作为国际制药公司所需要的生产水平,而业务也仅能与全球外包市场保持同步增长。为充分利用在其研究中发现的机遇,Penn Pharma 将需要一种全新的工厂设计理念,其中应结合领先的工艺、最新的技术,还需要升级从研发、到试点规模测试、直至成批生产的整个流程运作的能力,而且,所有这一切均在同一厂房下完成。

项目

医药客户 Penn 集成制粒
Penn Pharmaceuticals 完全密闭制粒全套设备

Penn Pharma 基于以下技术决定因素在 2012 年做出决策,将其运行达 30 年之久的设施转变为市场领先的密闭工厂,选择 GEA 作为其技术合作伙伴:

  • 可确保全面负责一体化的完整解决方案供应商
  • 部件和服务的快速英国本地支持
  • 满足需求的密封解决方案
  • 可应对所有挑战的技术解决方案
  • 类似项目经验
  • 最佳的整体解决方案。

表 I 中所示为工厂开发时间表:采用最高 cGMP 生产标准;提供从粉剂至胶囊的研发、试点规模和全面生产规模所用设施;无需使用隔离服,从而解放工作人员和工艺,进而提高产量。通过与拥有最新技术和安全工作实践的制造商合作,该公司在整个供应链中尽到全部谨慎义务,借此为国际制药客户提供信心。

与 GEA 合作

BUCK 阀门密封网页

Penn Pharma 选择与 GEA 合作,这是因为后者在密封技术中拥有可靠的跟踪记录,而且拥有创建全集成生产线的工艺专业知识。GEA 与 Penn Pharma 合作,从头开始研发初始概念,并选择所需技术,随后与工程设计顾问协作,确保工厂拥有最佳的密闭设计。

例如,在将最终超净室布局安装到位之前,准确绘制小型和大型工艺流程图,其中涵盖了人员和材料流动的所有方面。使用可方便维护的三层夹层概念来设计技术区域中的所有设备和服务。HEPA 过滤和除尘系统设计为“安全更换的过滤器”。设备设计开始于价值流程图,以尽量减少工艺步骤(小型和大型工艺流程均具有充分的灵活性)之间的传送次数。所有密封阀门均标准化为 150 毫米孔口,而且中间体散装容器 (IBC) 具有几何扩展容量(1 至 120 千克)。一次性 Hicoflex® 袋选件可用于预先剔除与清洗验证相关的成本和延迟。

GEA 的方法是利用其密闭专业知识,通过使用密闭接口(BUCK® MC 高密封阀门和 Hicoflex®)消除隔离服的使用。这些接口不仅可衔接 GEA 先进的制粒、密闭和压制技术,还可衔接第三方设备,如粉剂分配隔离器以及更下游的胶囊填充和片剂包衣部分,进而在开放作业环境中构建一个充分密封的粉剂至胶囊这一过程的设施。从安全角度来看,各设备物项采用在负压室内运行的设计,以确保最大程度的密封;每项清洗工艺都实现了自动化并加以验证,以防止交叉污染;而且所有设备已独立进行了 SMEPAC(标准化测量设备微粒空气浓度)测试。

供货范围

制药客户 Penn PharmaConnect
图 2:PharmaConnect®“穿墙”系统

新工厂为其安装了欧洲首个商用 PharmaConnect®“穿墙”系统而自豪。这允许药物配方科学家采用一系列处理技术来评估技艺并在开发规模的造粒和干燥期间优化产品质量。由于添加了 Buck® MC 分体式蝶阀密封接口和一次性 Hicoflex® 接头,这种创新技术提供了高水平的 cGMP 产品并确保了强效成分在 IBC 和/或加工设备之间的安全转移。湿法造粒的密封研发生产线(其中整合了 PharmaConnect® 系统)也包括赋形剂和强效粉末的分配、PMA™ 造粒和 FlexStream™ 流化床加工、干磨、颗粒收集和混合、使用具有线下清洗 ECM(可更换压制模块)和丸剂包衣功能的 MODUL™ P 压片机进行压片。生产线包含适用于造粒和干燥的 GEA PMA™ 150 和 FlexStream™ 1000。

此外,工厂还具有适用于直接压制的密封研发生产线,以及单独的生产线,为粉剂、API 和赋形剂的配制、干磨、粉末收集和混合提供密封接口。除 MODUL™ P 压片机外,可原位清洗所有设备,该压片机拥有一个线下清洗 ECM,其中含有所有机器产品接触组件并可在 30 分钟内进行拆卸和更换,因此甚至可在产品批次间切换期间保持高生产率。

真实成效

液体分层网页

新设施已将 Penn Pharma 改造为进行剧毒药品开发和生产的单一来源供应商,是世界上最先进和最高效的工厂之一。项目已显著增加了工厂的产能,而且公司现在可在标准两班制作业期间额外生产大约 500 批次。整个生产设施已采用最高密封设计,确保操作人员具有安全的工作环境,同时无需穿着隔离服。该公司提供密封工程设计作为保护操作员的主要方式,提供了更宽敞的生产环境,满足了制药行业以及健康和安全机构的需求。这也为 Penn 国际客户带来了信心,让他们看到公司的生产流程对环境的影响正得到严格管控,公司担负着不断严格的企业道德责任。

实际益处

工艺强效产物

新工厂增加了生产率和灵活性,并为工作人员提供了更好的工作环境。与单一技术合作伙伴展开的合作可确保快速有效的沟通,从而使项目更具成本效益且便于管理。Penn Pharma 受益于接口安全性,无需雇佣工程设计承包商来管理接口,根据 GEA 条款只需签订单一币种的一份合同,节约了开支。Penn 和 GEA 从头开始协同工作,在苛刻的时间尺度内,按预算达成最终结果:在 GEA 收到 Penn Pharma 的首批订单后的 12 个月内,Penn Pharma 交付了首批包衣片剂产品。公司共同管理整个 FAT、IQ 和 OQ 工艺,以便在进入 PQ 和生产之前提供适当的验证水平。

同样,就建筑物和设备选型而言,从 HVAC 和纯化水装置到模块化超净室,GEA 帮助为现成系统提供保障,确保满足前置时间和有效预算控制等要求。整个工艺以非常专业的方式实施到位,即使设备采购自不同的国家/地区,也能及时将各个物项安装到了超净室的相应位置。当前工厂可在同一空间内提供研发、试点生产和全面生产设施,各个生产水平之间能进行无缝切换和扩展。由于按照 SMEPAC 要求,所有接口都进行了严格密封测试,GEA 借助其密封技术方面的专业知识确保这一安全高效工厂符合 Penn Pharma 的要求。

一名 Penn Pharma 代表评论道:“我们相信,我们已为来自外包市场的客户打造了一处创新且独一无二的设施。这一强效固体剂型生产设施确实是拥有最先进的工程设计核心的密封制造方式 (CMO)。它不仅为我们客户的市场交付速度带来了灵活性,而且同样重要的是确保了最高水平的清洗、操作员安全性和环境废液控制。”

审查:项目目标

医药客户 Penn 一次性密封
Hicoflex™ 一次性密封

安全:设施设计目标是处理多种 API,并将职业接触限值 (OEL) 降低至 0.01 微米/立方米(基于 8 小时时间加权平均值 (TWA))。该方法有点突破常规,因为是通过负压设备原理启动,这可消除在常规作业中对个人防护装备的需求。

质量:新型密封制造方式必须满足全球市场的监管需求,并获得所在地的支持,包括美国、日本、南美和欧洲。

交付:设施设计目标是获得充分的灵活性,以便在开发、早期阶段和商业供应阶段为客户提供支持。其设定了一张紧凑的时间表,准备于 12 个月内将停车场转化为运营设施。

成本:在质量或安全方面毫不妥协;设备的成功采购非常关键。完成可靠的 FMEA 选型过程和商业投标分析,确保以具有竞争性的市场价格购买最新设备。

人员:由五名项目成员组成初始团队,得到外部项目设计和建造团队的支持,专注于上市速度。凭借在配方、质量、验证、工程设计、监管和运营技能及预算控制方面获得的全面辅助,一切都已准备就绪,只为打造一座独一无二的市场领先工厂。

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