冻干瓶通常在冻干和灌装之前需要清洗消毒,根据所需的屏障级别,执行这些任务需要使用洁净间、洗瓶机和灭菌隧道。要想提高效率、减少时间和成本,采用预清洗消毒、可直接使用的包装材料可以是比较理想的解决方案,它可以改善整个操作工艺。

可直接使用的巢模冻干瓶

随着新开发产品的种类越来越多,小批量药品亦越来越多,药物的活性越来越高,市场需要灵活、高效的冻干瓶和注射器灌装解决方案——制药业和生物技术对冷冻干燥工艺的要求越来越高,它们需要这一工艺更快、更安全、更高效,尤其是在生产切换方面。

由 SCHOTT 新开发的 adaptiQ® 巢模冻干瓶系统应运而生。它可用于现有的巢模灌装系统,使制药公司在巢模内就能执行冷冻干燥和处理灌装冻干瓶。与 GEA 合作后,该系统经测试证明可完全适用于标准中试设备以及生产规模型冻干设备中的冷冻干燥工艺,测试时亦特别评估了它与标准进出料系统配合使用时的处理能力。

“采用的冻干瓶已经过清洗和消毒处理,放在封闭的管制巢模中,可直接使用。然后用户可将管制巢模放入屏障区(可以是开放式/封闭式 RABS 系统或隔离器),以手动或自动方式将其打开。” 

adaptiQ®

GEA 公司 ALUS™ 产品经理 Johannes Selch 点评了测试结果。“我们与 SCHOTT 合作的目标是,”他说道,“找出巢模冻干瓶产品如何影响冷冻干燥工艺,尤其是在生产环境中如何影响进出料处理工艺。这里有一个明显的优势,那就是在灌装机前面无需使用洗瓶机及灭菌隧道。采用的冻干瓶已经过清洗和消毒处理,放在封闭的管制巢模中,可直接使用。然后用户可将管制巢模放入屏障区(可以是开放式/封闭式 RABS 系统或隔离器),以手动或自动方式将其打开。”从本质上来说,所有工艺步骤都可以在巢模中完成,而且整个工艺流畅且可靠,瓶与瓶之间不会发生接触。容器制作、去除热原和清洗均在冻干瓶放入巢模之前全部完成,之后再采用环氧乙烷气 (ETO) 对整个包装灭菌。冻干瓶的传送、灌装、加塞、冻干和压盖密封等所有步骤都可在巢模中完成。针对工艺中的过程控制IPC和封口操作,必须将冻干瓶移出巢模之外完成,操作完成后再将冻干瓶插回以便进一步处理。

他补充道:“冷冻干燥工艺往往必须清洗消毒冻干瓶框架或托盘。工艺结束后,还必须重复清洗消毒。有了巢模冻干瓶之后,这个步骤就可以省了。我们的产品采用一次性技术,因此冻干之后无需清洗。”

其它亮点

灵活性:现有巢模灌装设备仍可使用;可优化设备以用于小批量灌装。

产品质量:使用的冻干瓶已经过清洗和消毒,可直接置于管制巢模进行灌装;传送、灌装和工艺过程中不会产生瓶与瓶之间的接触;针对高活性药物系统具备更高的安全性。

用户成本:所用资本和运行成本更低,可将灌装期间的故障率降至最低,且减少了所需洁净间的空间。

多种规格:

巢模可拼接在一起,有多种规格可供选择,从 2/4R(100 只冻干瓶)、6/8/10/15R(48 只冻干瓶)到 20/25/30R(25 只冻干瓶)应有尽有,均采用行业标准管制瓶。冻干瓶采用颈部固定方式放置于高刚性巢模中,每只冻干瓶的圆周上亦会扣上三只夹子。因此,冻干瓶之间不会接触,从而避免了刮擦和碰撞,降低了废品率。此外,巢模设有内壁(用于冷冻干燥机操作)、指洞(用于手动取出冻干瓶)以及精确定位调整导板。该系统精心设计,可用于现有的巢模灌装设备以及灵活的新型灌装设备;而且它还可从研发升级应用于商业生产。 

测试条件下

“我们采用标准的托盘进料系统测试了巢模冻干瓶,不管是将巢模固定在一起还是将它们分开,”Johannes 说道,“它们的表现都非常出色。我们也采用标准系统测试了出料过程,结果一样毫无问题。”他表示,人工操作时互联性很可能会起到相当重要的作用,但在自动系统中,巢模可用作单独的部件。“在研发时以及处理小批量、极为昂贵的产品时,连接性仍然还是一种优势,因为它有助于人工进出料。”他补充道。“这里的关键优势在于简化而稳定的进出料工艺,而且进出料速度加快之后,停工时间也随之减少了。”

只要满足以下因素,冻干瓶在巢模中的插入/取出操作即可轻松实现自动化:

  • 可靠的冻干瓶取出操作(单个或批量)
  • 检重称量/封口后可进行稳定的冻干瓶插入操作

机器制造商正在实施进一步的研究,以进一步改善冻干瓶操作工艺。使用巢模冻干瓶还可避免屏障问题,它适用于开放式/封闭式 RABS、隔离器和 GEA 自动进出料系统 (ALUS™)。

产量限制

谈到产量时,Johannes 表示:“我们已采用无框架或托盘的标准进出料工艺计算过可处理的冻干瓶数量(有或者无巢模)。在冷冻干燥机使用标准搁板尺寸时,记录表明,使用巢模冻干瓶的处理产能比使用非巢模冻干瓶(六边形形式摆放)少 40%。

谈到这一结果时,Johannes 说道:“我们每分钟可处理 200–300 只巢模冻干瓶,因此提升了整体效率(每块巢模包括 100 只冻干瓶,意味着每分钟处理 2-3 块巢模),但 40% 的产能损失可不是个小数字。为了充分利用巢模冻干瓶,在未来补偿这一损失,我们必须在设计阶段解决问题,生产定制式冷冻干燥机。”

根据预测,巢模冻干瓶最初将用于处理非常昂贵的产品。显然,该系统超强的稳定性对于高价值或高活性成分产品具有明显优势。而且,它还可确保冻干瓶不会跌倒或破碎,这也是关键优势之一。非巢模冻干瓶放于高屏障设施之中或装有少量毒性产品时,即使跌落率只有 0.02% 也会引发问题,因为需要花大量时间补救。

Johannes 补充说:“根据当前的趋势,巢模冻干瓶不适合用于大规模、低价值的产品处理,它只适合小批量的高价值产品。但这并不影响自动进出料系统的使用;如今为了避免操作员干预、降低污染风险、更好地保护产品和用户(尤其是处理强效产品时),自动进出料系统的使用已变得越来越广泛。”

工艺测试

在一项中试设备规模的干燥对比测试中,研究人员在一台标准冷冻干燥机中处理了 3% 甘露醇溶液。他们使用了巢模和非巢模(六边形形式摆放)的冻干瓶。测试结果表明,巢模冻干瓶的干燥周期加快了 10 %。因此可推断,冻干瓶周围的塑料不会产生不利的隔热作用,而且巢模中低密度摆放的冻干瓶可对总干燥时间产生积极影响。

之后研究人员采用生产规模冷冻干燥机执行对比测试,仍采用 3% 甘露醇溶液。这一次的结果大致相同。

此外,研究人员还检验了压塞,两套冻干瓶的结果几乎一模一样。不过,固定在巢模中的冻干瓶其瓶塞明显不会和冷冻干燥机搁板产生粘连,而且在整个过程中,没有一只巢模冻干瓶跌倒。

检验残余水分值时,研究人员发现巢模冻干瓶边缘的水分略少于非巢模冻干瓶。这些冻干瓶之间的空间较大,因此可促进升华流动,减少残余水分。“从整体看,”Johannes 说道,“除了残余水分水平的细微差异之外,巢模冻干瓶和非巢模冻干瓶在生产规模冷冻干燥机中的对比结果完全一致。数据非常具有可比性。”

“但对于制药市场来说,证明巢模冻干瓶可有效地用于中试规模和生产规模的冷冻干燥机却是非常有必要的,它不仅可与标准进出料系统配合使用,而且无风险,此外,其各项指标还和使用常规的六边形形式排布的冻干瓶不相上下(图 4)。”据我们所知,在溶解已冻干的成产时,巢模冻干瓶也同样毫无缺陷。”他补充道。

总而言之, SCHOTT adaptiQ® 冻干瓶可用于巢模冷冻干燥,经证明,它可装入巢模与现有自动化进出料系统配合使用。巢模由经认可的材料制成,且底部设有指洞,冷冻干燥敏感制剂时无需将冻干瓶从巢模中取出,因此可满足制药业的需求。如同用于预灌装注射器时的情况,管制巢模可提供低密度包装,使干燥周期保持不变或加快。

虽然和传统的冻干瓶相比,可直接灌装的已消毒冻干瓶价格略高,但它的总用户成本却低得多。它无需使用洗瓶机、注射用水 (WFI) 系统和灭菌隧道,因此投资额、公用工程用量和设备损耗都低得多。尽管大型药厂大多极为保守,但许多药厂已在研发规模和完整规模生产中明显运用了这一技术。亚洲已有一个客户开始采用这一系统,设备在试车阶段。它将 GEA 冷冻干燥机与后推式出料系统相结合,预计将在 2015 年启动完整规模生产。

结论

在标准的冷冻干燥和冻干瓶处理生产周期中,巢模冻干瓶不大可能会取代非巢模冻干瓶。然而,这一开创性的技术却为未来的生产提供了无限可能。巢模冻干瓶可在现有的可靠冻干设备中轻松使用,因此,巢模及其技术都可以“直接使用”。

文献目录

  • F. Merlie,“提高制药公司生产效率”(Higher Efficiency for Pharmaceutical Companies),《SCHOTT 解决方案》(SCHOTT Solutions) 1,43–45 (2014)。
  • G. Deutschle,“Schott 填补了提升效率的需求”(Schott fills a Need to Improve Efficiency),《制造业化学师》(Man.Chem)。(www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/Schott_fills_a_need_to_improve_efficiency/97826).

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