已开发创新的 MUPS 片剂生产线,消除了分层现象,极大地提高了制程良率。

生产多单元丸剂系统片剂

许多药品制造商是使用常规的料斗搅拌向压片机供料来生产 多单元微丸 (MUPS) 片剂的,这在制程收率、生产率和批量物的一致性方面带来了重大挑战。因为 MUPS 混合容易受到颗粒离析影响,因此开发了新的生产系统,以消除这些生产低效率状况与产品质量风险。

什么是 MUPS?

MUPS 是通过压制包含药物的丸剂与粉末赋形剂的混合物生产的固体药品剂型(图 1)。丸剂有包含或覆盖着活性成分的球形核心,还有用于控制药物释放的一个或多个保护层。粉相通常由预混料构成,所含成分包括填充剂、粘合剂、润滑剂和崩散剂。MUPS 配方中的丸剂,重量百分比从 20% 至 70% 不等,大小在 300 至 2000 微米不等,其中赋形剂通常小于 200 微米。因此,MUPS 配方在流动性、压缩性和离析风险方面的行为差异很大,具体取决于丸剂的浓度和大小。

MUPS 压制挑战

粉相赋形剂的粒度通常在 50 和 200 微米之间。而且,丸剂的松密度通常超过 0.7 克/立方厘米,其中赋形剂混合物的密度为 0.4–0.6 克/立方厘米。这些在平均粒度和密度方面的显著差异,让 MUPS 混合物对离析极为敏感。因此,在 MUPS 配方储存、运输和压片机喂料(直至混料送入压制冲模)期间维持混合料的一致性至关重要。如果在转移过程中发生离析,片剂会产生不符合规格 (OOS) 的丸剂浓度,因此也会出现不符合规格的 API 含量。所产批次的含量均匀度随后无法通过质保审查,这一批次就需要废弃。

经典生产方法

MUPS 配方通常是通过在料斗搅拌机中搅拌干的丸剂和赋形剂并将混合物排到料鼓或 IBC 中制备的。IBC 将运输到存储区域或立即传输到压制室。容器提升到压片机上方,然后将出口斜槽连接到压片机入口。在这些过程中,由于振动和重力,渗滤离析和堆积离析可在容器内部出现。因此,容器内部的混料一致性在许多情况下无法保障。

当容器排出阀打开时,MUPS 配方落入压片机的喂料槽和桨式喂料器内。扬析将在下落过程中发生,并且如果 IBC 未正确通气,由于有空气穿过混料床,这类离析也会在 IBC 内部发生。发生此类离析通常造成批次内严重的混料成分变化,由此会导致片剂中的丸剂含量大幅改变。这意味着,在压制工艺中会产生大量不符合规格的片剂(主要在批次的开头和结尾部分,但不限于此)。

不幸的是,在压制工艺中,无法检测片剂的丸剂含量是否在规格要求内。这意味着,压片机无法识别并废弃不符合规格的片剂。在历史上,针对这些限制有如下解决方法:

  • 在批次开头和结尾废弃固定数量的片剂(某些情况下高达 15%)
  • 更频繁的片剂抽样和 API 分析以评估批次一致性。如果过多片剂无法通过分析,整个批次即需要废弃。

显然,这是极为浪费的生产方法,造成低下的生产率和产品收率。而且,还存在重大质量风险,可能会漏检出不合格批次。

创新解决方案

为了提高制程良率并保证片剂质量,GEA 开发了创新的 MUPS 生产方法,即一种连续配量、搅拌和压制系统,消除了这些低生产率和产品质量风险。药物离析将保持在绝对最低限度,在线过程监视会检测不符合规格的片剂。

压片机上安装了两台采用重力或真空喂料的失重螺杆喂料器;一个输送丸剂,另一个输送预混的赋形剂。喂料器的类型和配置可以加以调整,以适合丸剂或者粉相的特征,并且可以针对特定应用进行精细调节。丸剂和赋形剂都是通过溜槽连续输送到压片机上方的锥形螺条搅拌机,并由其拌合两种产品流以形成均匀的 MUPS 配方流,然后输送到压片机。搅拌机的料位得到精准控制,其决定了在搅拌机内的停留时间并因此决定了混合时间。

圆锥形搅拌机直接安装在压片机入口上方,以尽可能减小混合和压制之间的转移距离,并降低离析风险至绝对最低限度。从搅拌机至压片机喂料框的输送管道尺寸大约为 60 厘米,如果直接连接桨式喂料器,会引起离析。为避免这种情况,开发出了特殊阀门,确保“活塞流”穿过垂直粉末喂料管:粉末配料阀门 (PDV)。PDV 安装在桨式喂料器入口正上方,并由独立的电动机驱动。最后,喂料器底盘的设计与桨轮都经过了修正,以免喂料器内出现离析和丸剂受损情况。

提高制程收率和含量均匀度

我们与世界领先的制药公司合作,开发、制造并大量测试了连续配料-混合-压制系统。成果十分显著:

  • 稳定的全批次含量均匀度,降低批次废弃风险
  • 启动损失减少三倍(从 15% 降低到 5%),并且还发现可以进一步减少
  • 工艺停止和重启不会带来任何产品损失
  • 精确控制批次结尾,尽可能降低产品损失
  • GEA 双控制系统可检测并废弃存在高风险不符合规格丸剂含量的片剂。

通过集成的“双重控制”系统进一步强化了整体系统,能为每片药测量两个质量参数(在预压制恒定力度和主压制过程峰值力度下的厚度变化),相比之下常规压片机仅测量单一参数(主压制过程的峰值力度)。通过测量并组合这些双信号,能够检测出存在丸剂浓度偏差的片剂。系统无法实际预测丸剂浓度,但是能够检测存在高 OOS 丸剂含量风险的片剂。此类片剂随后会被废弃,这可以显著减少所生产批次无法满足含量均匀度标准的风险。GEA 目前在比利时的测试设施中提供了连续的配量-搅拌-压制系统以供客户试用。

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