单罐处理可使用多种干燥技术,但基本的干燥原理基于料碗中的真空应用,因此可大大降低造粒液的蒸发温度。本文比较了两个额外技术的效率:微波干燥和气体剥离。

可提高干燥效率

单罐处理是用于高剪切湿法造粒和干燥工艺的成熟药物生产技术,在强效抗肿瘤化合物或激素的生产过程中需要高度密封时,经常使用此方法。单罐处理可使用多种干燥技术,但基本的干燥原理基于料碗中的真空应用,因此可大大降低造粒液的蒸发温度。传统热源是加热的干燥器内壁,热传递效果与内壁表面积和产品体积直接相关,因而使得这种方法对小规模应用最为有效。为了提高干燥工艺并减少干燥时间,尤其是对于较大规模操作,可以应用额外的干燥技术。

背景信息

 比较单罐处理机所用不同干燥技术的文献检索结果如下:

  • 气体剥离通过向产品团块注入惰性气体来提高蒸发速度,从而缩短最多 50% 的干燥时间 1
  • 由于连续高效的供给剥离气体,可获得更短的干燥时间 2
  • 连续的剥离气体供给系统替代了昂贵且维护费用高的辅助设备,如不致延长干燥时间的倾斜选件或微波技术。3

这些观点已有研究进行证明,尤其是关于气体剥离可替代微波技术并且不致延长干燥时间的观点。

干燥技术原理

真空干燥:所有的单罐处理机干燥技术均基于真空干燥。4 基本前提是,在较低的压强下液体沸点会降低(例如,在 40 毫巴压强下水的沸点为 28℃);这导致干燥温度较低,因此仅需要较少的能量用以加热产品。蒸发所需的能量通过单罐的热夹套式料碗和容器盖来传导供给。因此,接触表面积与产品体积比率对真空干燥工艺非常重要,正是此比率限制了其在生产规模装置中的应用:工艺容器越大,接触表面积/体积比率越不利于干燥,干燥时间也越长(图 1a 和 1b)。

气体剥离:气体剥离在干燥阶段通过向产品团块注入少量气体来增强真空干燥效果。存在数种有关其工作原理的理论:

  • 通过提高容器中粉末床基的局部压降,从而改善蒸发效果
  • 通过改善壁到产品间的热流
  • 通过吸湿
  • 通过改善注入真空系统的蒸气运输。

然而,也存在一些限制:

  • 通常,气体并未加热,因此加热壁仍是干燥能量的唯一来源
  • 与‘纯’真空干燥相比,容器中的压力可能更高,由于增加气体可能会抵消提高蒸发速率的效果。

因此,尽管与真空干燥相比,气体剥离产生较低的最终水分含量,其对干燥时间的影响在很大程度上取决于工艺设置。此外,由于干燥能量仍仅来源于加热料碗夹套,因此效果仍然取决于可用的接触面积和可能的最高壁温,扩展问题仍然存在。此外,对于生产规模的设备,干燥时间会更长。因此,该技术最有利于较小规模设备,而生产规模设备获益较少。

微波干燥:微波干燥依赖于所提供的额外能量,在这个过程中能量优先被溶剂吸收以增强蒸发效果。微波是电磁波(300 兆赫-300 千兆赫)的一种形式,由磁控管在正交电场和磁场的组合作用下产生。在制药行业中,最常使用的频率是 2450 兆赫,因为此频率在与真空共同使用时具有优势。5

微波加热是直接加热方法。在由微波产生的快速交变电场中,极性材料根据电场方向定向及重新定向。电场的快速变化,即 2450 兆赫,使得电场定向每秒更改 24.50 亿次,导致分子快速重新定向,从而产生摩擦和热能。当暴露于微波下时,不同的材料具有不同的特性,这取决于能量吸收程度,其可由损耗因数表示。

考虑到药物生产中常用材料的特性,微波能量非常适合用于干燥药物配方。最常在湿法造粒中使用的液体(水和醇)的损耗因数远高于其他标准湿法造粒材料(例如乳糖、玉米淀粉),从而导致更高的微波能量吸收和这些液体优先被加热。

图 1a:接触表面积与料碗体积的比率(基准线 = 75 升规格)。

图 1b:真空和微波干燥的干燥时间扩展。

干燥工艺扩展

理论效率比较

为在理论层面比较气体剥离和微波干燥技术,将基于干燥空气吸收湿气以及微波提供能量的的物理性质来计算气体或微波能量所去除的额外水分总量(单独通过真空干燥去除的水分总量除外)。

以此为基础,使用规格为 75 升的单罐处理机(试点规模)来比较两种不同的干燥技术所吸收/蒸发的水分总量。

为了能够比较这两种方法,必须在理论计算方面作出一些初始假设:

  • 假定在两个干燥系统中加热夹套(通过料碗壁进行热传导)所提供的能量是相同的;尽管理论之一是气体剥离增强了这种能量转移,但在理论计算中忽略这个问题。
  • 在进入料碗时剥离气体完全干燥,在通过产品后其为 100% 的水蒸气饱和气体
  • 应用所有的微波能量来蒸发所用溶剂
  • 所用的造粒溶剂是水。

关于这些假设必须指出的是,在现实中,不是所有的微波能量都能够被用于蒸发,并且当剥离气体离开设备时也不会 100% 饱和,因此实质蒸发速度预期低于计算结果。

气体剥离计算

在 75 升机器中,采用的气体流量取决于设备制造商。但是根据我们的数据,最大流量在 35 和 100 升/分钟之间变化。5 此计算基于在室温(20℃)下采用干燥的净化空气。 At this temperature, the maximum water content of air is 17.3 g/m3.

假设空气进入产品(0%RH)时是绝对干燥的且当其离开设备时是完全饱和的,则 35 升/分钟和 100 升/分钟的空气流可去除的最大水分量分别为 0.9169 克/分钟和 1.73 克/分钟。

众所周知,当空气加热时其持水能力增加。例如,在温度为 60℃ 的条件下,空气的最大含水量为 130 克/立方米。然而,向此过程供给热空气不会导致额外的水分去除,空气流量为 35 升/分钟和 100 升/分钟时,额外的水分去除分别为 4.55 克/分钟和 100 克/分钟。这是因为当空气与产品接触时,其温度被调节至产品温度。如果在压强为 40 毫巴的条件下完成干燥,例如,产品温度为 28℃,意味着空气温度也为 28℃,因而吸水能力限于 30 克/立方米左右(或分别为 1.05 克/分钟和 3 克/分钟)。

当热空气冷却至产品温度时,其为蒸发提供能量,但这并不影响空气的吸收能力,并且不将其考虑在该计算内。这可以解释为何在气体剥离中,空气极少加热(而且也增加了安装的复杂性和成本)。

微波计算

75 升单罐处理机内含 3 千瓦磁控管。实际微波输出限于 2.4 千瓦,这对应于 2.4 千焦/秒的能量供应。如果料碗中的压强为 40 毫巴(当使用微波运行时,料碗压力必须为 30-100 毫巴),水分蒸发潜热为 2433 千焦/千克。使用 2.4 千瓦的微波输出,每分钟向产品输送 144 千焦能量,此能量足以蒸发 59.19 克水。

比较

对两种干燥技术每分钟可去除/蒸发的额外水分总量进行比较,很明显,微波技术在单位时间内从工艺中去除水分的能力明显高于气体剥离:气体剥离的水分去除能力(0.9169 克/分钟)与微波(59.19 克/分钟)比较(表 II)。即使将气体剥离空气加热到 60℃,并使用 100 升/分钟的最大流量,气体剥离的吸水能力(12.74 克/分钟)仍显著低于微波(59.19 克/分钟)。

实验比较

为了证实理论计算,采用 UltimaPro™ 25(料碗容量规格为 25 升的单罐处理机,比利时 GEA Pharma Systems 生产)完成小规模试验。为了避免粒径或多孔性影响干燥时间,采用以水润湿的未粒化乳糖粉末(Lactochem 精细粉末,Domo)完成试验。

将乳糖一水合物(8 千克)手动加入到机器中。当叶轮以 200 转每分钟的速度运转时,使用压强为 2 巴的压力容器和扁梁喷嘴(LX2,Delavan)将纯净水(1 千克)喷入乳糖中,以获得没有粒化的均质水/乳糖混合物。加入水后,在干燥阶段开始前继续搅拌 1 分钟。

液体加入后,在干燥阶段采集原材料样品以确定产品的水分含量(在温度为 100℃ 的条件下,使用 Mettler Toledo 卤素水分仪在稳定后进行测量 [ 方案 2])。将干燥终点选定为 2% 的干燥失重。在干燥阶段中使用的参数总结于表 Ⅲ 中。在这些试验中,为了能够说明两种干燥技术的不同除水能力,夹套加热被维持至最低程度。表 IV 和图 2 中所总结的结果证实了理论计算,表明微波的除水能力比气体剥离更高。如采用表 Ⅲ 中的设置,微波可在 40 分钟内去除约 1 千克的水分,而气体剥离除去相同水分需要 3 小时以上。

关于该研究结果必须注意的是,在实际工艺环境中,料碗护套会受热,进而提供能量以增大蒸发。因此实际干燥时间会比上述实验设置(气体剥离和微波干燥)更短。在气体辅助真空干燥过程中通过料碗护套提供的能量是水分蒸发的最重要能量来源,由于微波干燥中的大部分蒸发能量由微波提供,所以加热能在微波干燥过程中不太重要。当扩展干燥过程时,这是特别重要的考虑因素。

在使用微波进行干燥时,磁控管功率与机器大小有关,造成无论规模多大,向每千克产品供应的能量都会保持恒定。这体现在小规模和大规模应用的干燥时间(几乎)相同(热夹套的能量会对干燥时间有一定影响,但可以忽略不计)。在气体辅助真空干燥过程中,热夹套能量供给对干燥时间的影响要高得多,因此也影响扩展。所以,虽然剥离气体的流量根据设备规格按比例线性增加(且因此其除水能力也线性增加),从小规模转到大规模时,干燥时间不会保持不变,而是会更长,这是由于当机器规格放大时体积和表面积比率也会变化,类似于真空干燥(另请参阅图 1b)。

参考文献

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675&mt=15299.

3.产品说明书:高剪切混合造粒系统。混合、造粒、干燥; Huttlin GmbH,博世包装技术公司。

4.H. Stahl 和 G. Van Vaerenbergh,“单罐加工 (Single-Pot Processing),”D.M.Parikh 主编,医药造粒技术手册第二版,药物和制药科学 (Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Second Edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences);第 154 卷(Taylor 和 Francis,英国伦敦),第 311-331 页。

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

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