密闭是固体剂型生产中的重要问题。 高级制药技术专员 Harald Stahl 博士对此做了解释。

适合 HPAPI 的密封压片

API 正变得越来越强效:所有 NCE(新化学实体)中超过 50% 被归类为强效(OEL <10 微克/立方米)。 另外,全球健康和安全机构对处理这些物质的操作人员的保护也给予了更多关注。 最后但同样重要的是,各种硬件组件的供应商开发了一系列的密封解决方案,即使拥有丰富的经验,也很难确定哪个解决方案最佳。 在我们讨论定义了所需密封等级的因素以及可能的硬件解决方案之前,必须先来了解一下有关密封的一些基本情况。

监管状况

“保护雇员(健康)是雇主的首要职责。” 尽管各国的监管状况不尽相同,但在处理强效物质时此声明(引自英国 COSHH 规则)被视为通用准则。 事实上,西方国家/地区中大约有 30% 的人群在其一生中会罹患某种类型的癌症。 如果某人曾在就职于制药公司时暴露在致癌物质环境下,则有可能向公司提出合法索赔。 这会导致高额的赔偿费用和恶劣的公众影响,除非该公司能够证明已使用最先进的技术保护雇员。 英国 COSHH 规则显示了清晰的控制措施层级:

  • 在源头上消除隐患
  • 以危险性较小的物质或剂型替换
  • 将数量减少至低于临界限值
  • 采取工程设计控制以防止操作人员暴露在不能承受的危险环境中(密闭处理)
  • 行政控制
  • 使用个人防护装备 (PPE)。

在许多其他国家/地区中,并无强制执行此层级的相关法规。 大多数西方国家/地区会监控其产品进口国家/地区的操作人员所处工作条件,因为对世界其他地区中可引发健康和安全风险的实践做出的支持行为将被视为非常不道德。

规定这样的优先级有很好的理由,尤其是 PPE 应当只能作为最后一个措施(便于维护;有必要,但会出现不可预见的交互作用;如果层级中优先级更高的任何其他方法被认为无效)。 为什么? 首先,PPE 只能保护操作人员。 危险物质未密闭,这意味着相关问题会增加,例如更换过滤器、清洁房间和设备的里里外外都面临重大的密闭挑战。 

另外,根据使用的 PPE 系统,保护程度有限。 对于通过过滤系统从房间抽取空气的系统,最佳过滤器(根据 EN 149 为 P3)提供的 NPF(标准保护系数)为 30。 这意味着如果房间中粉尘浓度为 3 毫克/立方米(开放式生产环境中的典型浓度),那么系统中最佳的浓度是 100 微克/立方米。 另外,由于粉尘含量高,因此过滤器元件的使用寿命有限。 如果使用供气系统,情况又有所不同。 这些系统可以提供更高的保护程度,但是仍然有些问题要考虑。 这些系统的性能与操作人员高度相关,在大多数国家/地区,不允许将操作人员健康(甚至生命)安全的责任由其自己承担。 防护服里的工作环境并不舒适:热、潮湿、视力受影响,且行动不方便。 这会导致操作人员的效率降低,而且需要频繁地休息,这又进一步降低了效率。

另外还要注意这些系统相关的隐藏成本,例如需要使用大量的系统、防护服和过滤器的使用寿命有限、清洁供气设备的成本以及额外的更换和存储区域的要求。 这些都是对于系统性能而言至关重要的方面。 在受污染的区域工作后,防护服的表面会被 API 所污染。 操作人员可在风淋室或水淋室去掉这层污染物。 无论选择哪个方法,余下的残留物,尤其是激素或抗肿瘤产品等非常强效的产品仍然很危险。

我们应当知道防护服的功效。 人们常常误以为防护服可以提供全面的保护;事实上,典型的 NPF 和 APF(应用保护系数)如表 I 所示。APF 代表每日操作的实际情况。 再以上文的示例为例,这意味着如果房间内的粉尘浓度为 3 毫克/立方米,那么穿戴全套供气防护服的操作人员最低的接触程度将为 15 微克/立方米

防护服的功效
设备NPFAPF
供气防护服10,000200
供气半防护服2,000100
供气防护头罩2,00040
空气过滤头罩50040

密封风险

在大多数制造工艺中,API 放在或多或少有气密效果的机器或容器中。 每当需要连接或断开这些设备时,当需要采样以及需要在制造活动结束后清理机器时,都存在材料泄露到环境中的这一主要风险。 在讨论操作人员的健康风险前,我们先来了解一下交叉污染的风险。 即使是设计最精良的多产品设施,也会发生交叉污染。 关键问题是可以接受何种程度的交叉污染以及如何确保实际交叉污染程度始终保持在可接受限度内。

交叉污染

允许的交叉污染程度主要由所处理产品的效力决定。 可接受程度的最常见定义是:在产品二的每日最高剂量下,仅能发现产品一活性成分每日最低剂量的 1/1000。 如果我们将对乙酰氨基酚片(每天最高剂量 4000 毫克)与典型的口服避孕药(每天最高剂量 0.02 毫克)进行比较,可以看到,案例 2 中的可接受交叉污染程度与案例 1 中的可接受交叉污染程度的差异系数为 200,000。 降低多产品设施交叉污染程度的常见方式包括独立生产室、气闸和压力级联。 这些措施适于不太危险的产品;但是,当处理强效物质时,严格密闭是保护操作人员健康和其他产品的唯一方法。

多大程度的密闭?

在理想世界中,操作人员将不会暴露于一个有害物质分子下;但在现实中,根本不可能做到这一点。 三个主要因素决定了需要怎样的密闭程度、哪种密闭方法最佳,即:所处理的 API 的性质,尤其是效力,具有最高的重要性;要执行的工艺类型;最后,操作人员的工作制度。

产品

大多数情况下,使用 OEL(职业接触限值)或 ADE(可接受日接触水平)表示物质的效力。 ADE 描述操作人员可以吸收特定药物物质而不产生负面健康影响的绝对量。 OEL 描述生产室空气中药片物质不会对操作人员的健康产生不利影响的可允许最大浓度。 教科书中列出了已确定物质的数值,例如 ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 和 ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003。 根据这些教科书,对乙酰氨基酚的 OEL 为 10 毫克/立方米,炔雌醇的 OEL 为 35 纳克/立方米。 有一点必须知道,这些值都基于某些假设。 另外,这些值可能在物质的生命周期中发生变化,尤其是生成更多毒理数据后。 如果无法从文献中获取物质的 OEL,则可使用数学方法确定此值。

另外,描述药物物质效力的常见方法是使用轻松分类系统,它将强效物质分为 1(低效)至 5 类(最高效)。 这使生产设备划分为适于生产 X 类化合物,并可轻松地向操作人员展示物质的效力。 不过,说到这一简单分类系统,需要知道两点:它不是完全通用的,几乎每个公司都有自己的分类系统。 它也不会将赋形剂对 API 的稀释作用纳入考虑当中。 处理包含 80% 的“3 类 API”的混合物可能比处理包含 5% 的“5 类 API”需要更高的密封程度。

因此,适合生产所有 X 类化合物的生产线的概念值得怀疑。 它把情况看的过于简单,没有考虑到稀释(并不是处理的每种物质都是纯 API,特别是在处理非常强效的物质时;通常,混合物中大部分都是赋形剂),也没考虑到实际操作数或操作人员不可能一直在岗这个事实。

设备

业内某些非该领域专家的供应商们通常喜欢使用“3 微克/立方米、“低于 1 微克”,更糟的是使用“OEL 2 微克/立方米”这样的措辞来推销自己的“密闭设备”。 所有这些措辞都用来描述设备的密闭性能,例如提取室或密闭阀。 最后一个说法明显不对(OEL 是产品相关数字),其他说法的问题则在于测试条件未定义。 这样就极难对使用不同的测试材料、不同样本、不同的样品采集器位置或不同分析程序得出的数字进行比较。

发明了分流阀技术之后,GEA(在 ISPE 的支持下)组建了一支由制药公司、工程设计公司和密闭设备供应商的专家组成的专家工作组。 该工作组制定了一份指南,其中定义了我们在上文讨论的所有参数。 公认的测试规程使用定义等级的乳糖(其他物质也可以)、在特定环境(湿度、温度、换气次数)中使用设备,并在特定位置放置已定义的样品采集器。 该测试包括执行指定的任务和收集 15 分钟空气样品(通过样品采集器的过滤器)。 分析过滤器,得出测得空气量中的乳糖量,即为设备的密封性能。 这个使用平均值 15 分钟得到的值称为 TTWA(短期时间加权平均值)。

务必测量散逸的粉末的总量。 如果是处理强效 API,粉末混合物中通常只有一小部分是活性物,其余则是赋形剂。 LTTWA(长期时间加权平均值)定义为较长时间(例如 8 小时的班)内的密闭性能。 必须确定诸如在将填充有原材料的容器对接到流化床等情况时是否形成如左侧所示的间歇式接触,或者并非完全安全的压片机等情况时是否形成了如右侧所示的永久接触。

操作人员

描述操作人员接触药物的最重要数值是 ROI(操作人员实际摄入量)和 RDI(实际每日摄入量)。 这些数字描述了当操作人员在空气药物达到一定浓度的区域停留特定时间后吸入体内的 API 量。 如果我们知道操作人员的呼吸频率,以及室内的粉尘浓度,就能计算出药物摄入量。

如果实际 RDI 低于药物特定的 ADE,则情况良好。 如果 RDI 超过 ADE,那么必须采取措施以改善情况。 在我们的示例中,最有效的方式是添加密闭性能更佳的装卸装载系统来升级制粒机。

基本原理总结

本文只是提供相关说明。 当然,现实中需要完成详细的风险分析,以判定现有装置的密封性能,并作为参考来选择合适的设备以升级现有设施或设计新设施。 GEA 不仅为密闭材料运输提供最丰富的硬件解决方案,而且在根据密闭风险分析确定最合适的解决方案方面也拥有无以伦比的经验。

返回