冷冻干燥也叫“冻干法”,主要用于在不造成破坏的情况下去除敏感产品(主要为生物制品)中的水分。因此,产品可永久保存,之后加入水即可恢复原状。

工艺原理

 

需冷冻干燥的产品有许多,例如抗生素、细菌、血清、疫苗、诊断药物、含蛋白质产品和生物技术产品、细胞和组织以及化学品。将需干燥处理的产品置于大气压力下冷冻。然后,在第一次干燥阶段—— 定义为“初次干燥”——通过升华去除水分(即冰);在第二阶段——二次干燥———通过解吸去除水分。冷冻干燥在真空下完成。

具体加工条件将决定冷冻干燥产品的质量。冷冻干燥期间,有一些关键问题需要考虑,具体如下:

预冻: 通过去除热量,改变基础产品的性质,为升华干燥做好准备。含水产品冷却后,晶核形成。晶核位置附近的水分凝固,形成了大小、形状不一的冰晶。冷冻速度、基础产品的成分、水含量、液体粘度以及是否有非结晶物质全都是决定冰晶形状和大小的决定性因素,它们亦会影响随后的升华过程。大冰晶形成了相对开放的晶格(便于后面的升华);而小冰晶则在干燥产品中形成了小晶格,它会拖慢去除水汽的时间。

纯水的凝固点为 0 °C。任何能在水中溶解的其他物质都会拉低凝固点。如果有无机盐,凝固点还远低于 0 °C。如冷冻稀溶液,纯冰将首先分解,因此会增加剩余溶液中已溶解物质的浓度(进一步拉低凝固点)。这一产品浓度的影响程度视具体情况而定,选择最合适的冷冻方法时应予以考虑。

应在升华干燥之前确定特定产品的理想冷冻方法并查证其重要参数。举例来说,可使用电阻测量法测量产品的冷冻情况。冷冻医药产品的方法有两种:接触冷却表面冷冻;或在冷却剂中旋转/动态冷冻。

第一种方法为静态冷冻法,此时使用的冷冻干燥机必须具有灵活功能,可根据特定产品调节冷冻斜率和控制冷冻速度。一般情况下,最终温度 -50 °C 足以满足大多数的要求。如冷冻大量的液体产品并需要在化学烧瓶或大瓶中将其干燥时,就需要第二种方法了。这种方法也会使冷冻产品更适合升华干燥;这意味着产品冷冻得比较均匀,冰层尽可能地薄,因此干燥时间可以很短。

初次干燥

在初次干燥阶段的开始,产品表面的冰开始升华。随着这一过程的持续,升华表面渐渐深入产品内部,产生的水汽必须从之前干燥的外层表面排出。这意味着干燥工艺取决于水汽传送与移除的速度,以及升华所需的热量。升华所需的热量由对流和热传导提供,有时亦由热辐射提供,只是程度稍轻。

除了热传导和热辐射产生的热量传递之外,对流产生的热量传递也必须优化。不过,有一点必须强调,那就是在压力低于 10-2 毫巴的情况下,对流差不多总会停止。这就是为什么根据所需的升华温度,干燥舱室的压力在初次干燥期间应调整为最高容许值。产品表面不需要升华热量,但在干燥过程持续深入时,升华会从冰核边界向产品中心深入。

虽然水汽往往从产品内部逸出到外部,但热传输的方向正好相反。由于干燥产品表层的热导率较低,热传输所需的温度梯度会稳定增加。为避免损坏产品,不得超过干燥产品最高的容许温度。相比之下,为保持所需的升华温度,在干燥的整个过程中都必须小心,务必保持冰核边界的供热平衡,避免使升华区过热。初次干燥阶段继续,直到产品中的冰全部升华。

二次干燥

在二次或最终干燥阶段,将尽量降低残余水分,以确保产品能永久保存。此时必须去除产品内表面吸收的水分。要想实现这一点,往往需要克服水的毛细作用力。因此,冷冻干燥设备必须能在二次干燥阶段产生压力梯度(在大多数情况下,提高温度几乎不可能不损害产品)。二次干燥工艺必须精确控制,以避免产品过度干燥。

后续处理

Lyophil_LYOVAC生产型冻干机

本部分介绍如何在干燥后保护已干燥处理的产品(它们往往很容易吸水)。如果产品在大瓶、化学烧瓶或西林瓶中干燥,最好在干燥之后、将其从设备上取下之前立即封闭容器。因此,在将大瓶或西林瓶装入设备之前,应该在瓶口放置特殊的橡胶塞。干燥完成后,压塞机构便能将瓶塞牢牢压入瓶口。

容器必须真空密封,或在保护气体环境下密封。须根据产品选择具体方法。在任何情况下,我们都建议完成干燥流程工艺后,用干燥氮气或惰性气体(直至大气压力)给干燥舱室通风,不要用湿度大的气体通风。

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