一家大型制药公司的项目团队发起了一项深入的可行性研究,用以评估 ConsiGma™ 技术的性能和限制以及工艺特色。

连续生产的崛起

传统方法是,制药行业依靠批量制造过程来生产药品,在这种情况下,材料在过程开始之前被装入,在过程结束时被排出。具有讽刺意味的是,大多数监管不太严格的其他行业却在工业革命时期过渡为使用连续制造 (CM) 过程。人们通常认为连续生产过程更有效率,因为在这样的过程中,材料的装入和排出是同时进行的,并且能均质地提供更高质量的产品。

在最近的 GEA 案例研究中(畅想未来工厂),作者指出:“听说制药行业正面临巨大压力,这并不令人感到意外。许多国家/地区正在削减医疗保健预算,导致价格和报销率的降低。这种演变对毛利和销售量造成了负面影响。仿制药公司积极寻求各种方式来扩大市场份额,这对制药公司而言是一个持续的威胁,导致竞争加剧。处方药制药公司的研发成功率大幅下降,而畅销产品的专利保护进程却缓慢且渐行渐远。

所有这些因素均导致公司收入下降。并且,由于需要维持管线和盈利能力而必须增加研发预算。这意味着,药品生产供应链中的每一个部门和职能均必须大幅提高效率。产品开发需要更快的速度:降低成本、提高生产经济性和制造灵活性是关键,而连续生产技术在实现这些具有挑战性的目标中可发挥重要作用。

除了成本效益,实施新技术时所遇到的另一个障碍是法规。但是,由于在国际医药法规协合会 (ICH) 指南 (Q8/9/10) 中引入质量源于设计 (QbD) 理念,并采用美国食品和药物管理局 (FDA) 的 21 世纪药品质量基于风险的方法举措,连续生产一直得到积极鼓励。

连续造粒

由于在改善固体剂型粉末混合物的流动性、均质性和压缩性方面扮演了重要角色,湿法造粒是在制药工业中得到广泛使用的工艺。传统批量湿法造粒工艺中通常使用流化床造粒机和高剪切混合器;但就固体搅拌所用技术和颗粒增长的方式而言,这两种技术彼此不同,但两者在药物开发和制造中都拥有较长的应用历史。然而,近年来已经研究将准连续或连续造粒技术作为一种减少上市时间并增加生产成本效益的手段。

传统的批量造粒既费时又昂贵。此外,可通过应用连续造粒工艺避免与批量造粒工艺相关联的众多扩展问题;使用类似工艺参数的相同设备可用于实验室规模和大规模生产。

随着整个行业逐渐表现出对连续生产的兴趣,一些世界领先的研究型制药企业成为该技术的早期采用者并开始研究其潜力。作为他们为评估口服固体剂型 (OSD) 连续生产技术的市场而做出的尝试,一支来自此类公司的项目团队最终成立,以评估支持这种创新型制造技术的基于科学和风险的战略决策,并选择最为合适的设备和供应商。他们专注于研究 GEA 的连续高剪切湿法造粒和干燥技术。

ConsiGma™

ConsiGma™ 是一个多用途的平台,它的作用是在单个压缩装置中以开发、试点、临床和生产的体量规模将粉末传输到包衣的片剂中。该系统可以执行的操作包括:对原材料进行配量与混合、湿法或干法造粒、干燥、压片和质量控制,所有操作都在一条生产线上完成。因为是连续生产颗粒,批量大小是由机器的运行时间长短决定的;并且因为 ConsiGma™ 具有创新的设计,与常规方法相比,在启动和关机期间产生的废弃物的量会大大减少。在整个过程中都会测量质量,因此可以大大降低每片药的成本。

ConsiGma™ 是根据 FDA 的 QbD 激励措施开发的。它可以满足行业对减少风险和提高质量的需求,还可以避免时间长、成本高的验收和扩展工作,以便将产品更快、更便宜地推向市场。固有的灵活性使制造商能满足需求,使昂贵的超净室空间最小以及降低存货成本。

选择性集成的高级过程控制和 PAT 工具能在生产期间进行监视,因此在设计上从一开始就能保证产品质量。ConsiGma™ 以节能的方式提供最大的产量,已使用 100 多种不同配方进行了测试,并且已被全世界的多个大型制药公司、处方药和仿制药研究机构以及制造中心所使用。

实例研究

一家大型制药公司的项目团队发起了一项深入的可行性研究,用以评估 ConsiGma™ 技术的性能和限制以及工艺特色。为了作证业务案例,他们从常规的流化床造粒批处理组合中选取了一个有代表性的配方,并专注于四个关键领域:时间、质量、成本和灵活性。他们通过试验设计 (DoE) 方式,在相对短时间内使用少量产品并以较少的试验次数确定了生产参数。借助在线测量技术,他们通过多次长时间的运行证实了工艺的稳定性和可重复性。

在对长期运行条件下产生的工艺和片剂质量控制 (QC) 数据进行深入分析之后,项目团队确认了工艺的稳定性并评估了因环境条件微小变化所造成的任何工艺灵敏性波动。工艺数据和片剂 QC 数据之间具备优秀的相关性,这一点帮助该团队确定了工艺的参数设置与范围,令人满意地展示出工艺的稳健。

当使用连续生产时,工艺开发更为迅速(更高效 DoE 的结果)。因为可减少或消除扩展和工艺转移,技术转移速度也更快,并且由于消除了操作环节间的中间存储步骤,周期时间也变得更短。例如在使用 ConsiGma™ 25 时,可消除扩展:因造粒机具有与 ConsiGma™ 1 相同的设计,可以将造粒参数直接转移到生产规模。

从质量角度来看,更为密集的工艺监测和控制允许操作员主动解决与正常运行参数之间的偏差,从而保证工艺运行更加一致稳定。采用触摸屏技术和逻辑用户图形的操作员界面非常便于使用。

降低成本在当今行业中至关重要,特别是开发、投资、生产成本和能源消耗、QC 及库存成本。更快的开发速度和更低的扩展需求自然会影响开发成本,而该设备占地面积较小,可降低投资成本以及那些与 HVAC 相关的能耗成本。在线监测和实时放行测试可降低 QC 成本,能再一次消除因连接不同操作环节而耗费的中间存储成本。最后,ConsiGma™-1 专为便于部署而设计。它可适应布局最为紧凑的实验室并且可便捷地运输至任何需要它的地方。仅需提供电力和标准公用设施,如供水和压缩空气,该系统几乎可“即插即用”,也可配置用于热熔造粒。

结论

研究表明,如使用 ConsiGma™ 技术,仅需最低数量的 API 即可更快更可靠地完成工艺开发。假设开发和商业制造过程都在 ConsiGma™-25 生产线上完成,技术转移就是多余的步骤,由此极大地缩短了上市时间并降低了成本。灵活的工艺技术使得该系统灵活敏捷,该特性已在工艺开发期间得到证明,可带来有效和高效的试验设计。工艺的稳健性已经在长时间的运行中得到验证,实时在线的测量手段也显示出他们基于预先确定的中间产品和制成品属性进行工艺监控的能力(并可检测这些属性的微小变化)。

连续生产的获益

  • 持续的质量验证
  • 产品实时放行
  • 降低成本
  • 可提高能源效率
  • 减少碳足迹
  • 更快上市
  • 改善整个产品生命周期中的灵活性
    • 批量大小取决于生产时间,而非机器大小
    • 可将同样的设备用于研发和生产
    • 不同的技术可在同一个平台中进行组合
  • 提高质量
    • PAT 工具
    • 稳定的状态以及更佳的生产控制。

使用本文中所引用的例子,可以得到以下结论:连续生产非常适合用于 QbD 开发和高品质药品的制造,同时可减少开发时间周期。正如 AAPS 新闻杂志近期所指出的,这将最终使患者受益。连续生产应可促使形成更小、运行更加高效且更为环保的商用制造厂。此外,使用大量 PAT 技术以允许实时放行 (RTR) 的方式将带来更高效率并显著减少质控工作。

ConsiGma™ 1 连续高剪切造粒机

ConsiGma 1 网页

专用于更高效研发的连续高剪切造粒。ConsiGma™ 1 是一种移动式实验室型连续造粒机,具有流化床干燥器选件,专供早期研发工作使用,可提供

  • 灵活的工艺能力
  • 无需扩展
  • 最低程度的损失
  • 实现快速的批次间切换
  • 先进的用户友好型控制
  • “开箱即用。”

GEA 工艺开发中心的试验装置拥有一条完整的 ConsiGma™ 制片线,其中包括连续高剪切造粒机和干燥器,并结合 MODUL™ P 旋转式压片机和连续包衣机。一个特殊的在线搅拌机在造粒和压片之间的外部阶段进行混合。 

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