密封处理和加工药品的需求约从 15 年前开始显著提高,因为人们对效力猛、活性强的制药成分 (HPAPI) 的健康、安全和开发的关注度逐渐上升。

总体考虑因素

 

得益于制药设备供应商的响应,制药行业开始使用成熟的固体处理设备和全新的创新技术,可实现的密封水平显著提高。 不过,要想选择合适的设备,须对密封方案的某些方面有深入的了解:首先,所选的设备必须按照所需的水平运行;其次,从财务角度来看,应当避免高昂和不必要的投资。

下面的文章介绍了产品特定的接触限值、设备相关的接触限值以及这二者之间的关联等方面。 只有正确地综合考虑这些方面,我们才能讨论定制的密封解决方案。 

什么是密封产品,我们为什么需要密封产品? 本质上,密封产品就是使用屏障将产品与人员/环境分隔开来的区域。 密封产品用于防止在区域之间转移时的任何负面影响(污染)。

人身保护是一个重要的考虑因素。 人身健康不能受到损害,这意味着每位雇主的第一责任是确保员工不暴露在对其健康有害的物质下。 然而,仅借助设备实际上无法 100% 地防止这种情况的发生。 因此,雇主必须使用合适的设备确保实际设备接触程度低于产品特定的接触限值。

产品相关考虑因素

制药行业中最常用来表示产品特定的接触限值,也就是允许操作人员暴露在相应环境下的限值为职业接触限值 (OEL)。 制药工作组在对新产品定义和分类后将立即计算每个 OEL。 

计算 OEL 的基础是最大安全量 (NOEL)。 此值由对人体进行新的活性制药成分 (API) 测试确定。 活性成分的每天剂量(毫克)/(体重千克 x 天)逐天提高,直到第一个个体出现反应(超前效应)。 此 NOEL 随后乘以人均体重,即是操作人员可以接受的接触值。 考虑到操作人员主要通过呼吸吸入空气产品,因此前面计算的值还要除以人每天吸入的空气量。 还有一些其他安全系数 (SFx) 用于衡量初始反应的严重程度或受试人与试验用动物之间的差异。

[1] OEL = NOEL x 体重/(V x SF1 x SF2)

现在,此 OEL 给出的值表示操作人员在工作环境中每天吸入这种数量的空气产品微粒,即使终生在这种工作环境下每天工作,也不会损害其健康状况。

设备相关的考虑因素

设备的实际接触程度无法计算,但是可以通过测量来确定。 此操作通过特殊的空气采样方法来完成;然后,通过分析来确定采集到的空气微粒的数量。 此数量除以采样期间通过空气采样器的空气体积,即可得出单位为微克/立方米的值。 此值仅表示特定采样时间内的平均接触程度,即时间加权平均值 (TWA)。 一般来说,制药行业采用两个不同的 TWA:基于采样时间为 15 分钟计算得出的短期时间加权平均值 (STTWA) 和基于采样时间 8 小时计算得出的长期时间加权平均值 (LTTWA)。

直到最近,尚不存在介绍如何进行此类测量的指南。 因此,许多不同的接触数据是根据某个密封设备确定和发布的。 此类数据不具备可比性,且不适用于实际的制药装置。

由 GEA 发起并由一个国际工作组制定的指南现已由 ISPE 发布,称为 SMEPAC(Standardised Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration,设备微粒空气浓度的标准化测量)。 该指南定义了要求的测试流程和参数,并尽量接近实际操作环境。 基于 SMEPAC 的测试所获得的数据提供针对 100% 纯活性物质的短期时间加权平均值 (STTWA)。

解读 OEL 和 TWA 值

简单扼要地说,我们现在已经知道雇主必须使用合适的设备确保实际设备接触程度低于产品特定的接触限值。 具体表现为,设备接触的长期时间加权平均值 (LTTWA) 必须低于职业接触限值 (OEL)。 

[2] LTTWA < OEL

不过,这并不一定意味着基于 SMEPAC 的测试期间获得的数据必须低于 OEL。 如上文所述,SMEPAC 给出的设备接触数据提供针对纯 API 的 STTWA。 对于特定应用,例如充填或排空,设备相关的接触仅在对接、传送和分离流程期间发生(通常不超过 15 分钟)。

SMEPAC 数据显示了 15 分钟(在此期间发生一个完整的连接和断开周期)的精确接触值。 因此,要基于设备的已知短期时间加权平均值 (STTWA) 计算长期时间加权平均值 (LTTWA),我们只需将 STTWA 除以 32(8 小时 = 32 x 15 分钟),并乘以实际周期数。

[3] LTTWA = (STTWA/32) x 周期数

另外,越来越多的制药公司也考虑到了所处理产品的稀释系数。 由于 SMEPAC 给出的设备接触数据基于对纯 API 的测试,因此稀释后的物质将仅会释放与稀释系数相关的活性物质量(假设以相同的速率释放活性物)。 这表示稀释后物质的实际 LTTWA 可以使用以下计算方法:

[4] LTTWA = (STTWA/32) x 周期数 x 稀释系数

此计算出的 LTTWA 现在低于或等于产品特定的 OEL。

评估设备

Hicoflex 技术网页
Hicoflex® 技术

如果给定产品的制造流程已经定义好,且已选择合适的密封设备,则可使用公式 [4]。 假设 OEL = LTTWA,我们使用已知的 OEL 替换 LTTWA,并计算要求的 STTWA,如下所示:

[4] 要求的 STTWA = (OEL x 32)/(周期数 x 稀释系数)

例如,操作人员在排料站工作一个整班。 制造的产品为炔雌醇,OEL 为 0.035 微克/立方米,每班 8 个周期(连接和断开)。 在这一加工阶段,物质已经稀释为 5% 活性物的浓度。 此加工步骤的连接和断开连接要求的 STTWA 为 

要求的 STTWA = OEL x 32/周期数 x 稀释系数

要求的 STTWA = 0.035(微克/立方米)x 32/8 x 0.05

要求的 STTWA = 2.8 微克/立方米

对于 SMEPAC 提供的 STTWA 值 2.8 微克/立方米,GEA 建议对此应用使用 BUCK® MC 阀门(最好加一个提取覆盖物,以确保性能更佳)或使用一次性 Hicoflex® 技术。

总结

IBC 立柱式提升机

与最近实现的装置相比,正如上文所述,我们当前对密封产品的理解意味着我们可为制药行业提供定制解决方案,在加工生产线的不同位置使用接触程度不同的密封接口。 在配方的早期阶段,加工 100% 纯活性物时,需要高性能和较为昂贵的设备;在最终加工步骤(例如充满压片机),更加经济高效且阀规格较低的设备更合适。

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