通常,当评估新压片机时,首先要问的一个问题是压制站数量。压片机可生产的片剂数量对所有固体剂型制造商来说都是关键参数。此外,对于单出料旋转式压片机,这一数量可通过压制站数量乘以旋转速度和运转时间(单位为分钟)计算出来。例如,拥有 25 个压制站的压片机,以 120 转每分钟的转速旋转,则每小时产生 180,000 片。

优化压片

但是在实际制药环境中,在决定特定压片机片剂产量时,压制站数量并不是最重要的。大部分药片并不是在压片机最高压制速度下生产的,因为无法在高旋转速度下生产合格质量的片剂。生产中会发生例如顶裂、粘附和分层等缺陷,而且片剂重量和含量也会出现变化。在许多情况下,降低压片机旋转速度能够避免这些问题。如此可发现低旋转速度与更少的不符合规范片剂之间的简单关系。

开发  

通常情况下,低速运转的偏心压片机或小型旋转压片机可用在片剂开发阶段。通常情况下,开发过程专注于优化片剂特征,例如硬度、崩解时间、稳定性及/或碎脆性。开发过程较少注意到压片工艺本身,因为在全面生产规模下,将使用极为不同的运行参数。通常,压片问题仅会在扩展生产期间以及使用高速生产规模机器时发生。下文中将使用片剂顶裂作为示例来解释这一现象。

顶裂  

如果给定物质暴露在压力负荷下,其将以不同的方式做出反应。

  • 如果建模材料被机械能改变了形状,即便撤除外力,物质也将保持其形状;这称为塑性形变。
  • 如果弹簧出现机械形变,撤除外力后,其将返回到初始状态;这称为弹性形变。
  • 如果向玉米片施加机械负荷,会发生脆性断裂现象。
  • 此外,还会发生粘弹性,即先前所提到反应的组合;这种现象描述了物质以与时间相关的方式出现塑性或弹性反应。举例说明:用手动气泵为自行车胎打气:如果负荷缓慢增加,活塞会下压,空气进入轮胎;而如果活塞太快按下,空气则无法流入轮胎,泵出现弹性反应。

片剂倾向于发生顶裂的程度取决于单个成分的形变行为。如果所用材料发生塑性形变,或者出现了脆性断裂,那么顶裂风险较低。但是,如果配方中含有的物质存在弹性形变,或者粘弹性形变,那么则存在高顶裂风险,特别是在快速施加负荷时。如果活性药用成分 (API) 本身显示出这一行为,且需要以高浓度加入片剂中,这一情况会加剧。在几乎所有其他情况中,完全可以通过选择适当的制药赋形剂来避免顶裂。但是,如果在压制后,累积在片剂中的弹性能超过内部结构可吸收程度,那么必定会发生顶裂。

除了选择赋形剂,压片前的工艺也会影响片剂的顶裂倾向。如果是直接压制,只有所用物质的压制特性决定了顶裂的可能性。与直接压制相关的另一个问题是更高的粉末比例,这会增加顶裂的倾向。与之相比,湿法造粒将尽可能降低顶裂,具体取决于粘合剂在造粒过程中均匀分布的程度。因此,通过喷雾造粒法生产的颗粒往往比强力混合造粒机产生的颗粒更少出现顶裂现象。

顶裂的另一个原因是在主压制过程中压缩的封存空气最终因弹性造成片剂破碎。材料孔隙率越高,其所含空气越多,通常可通过其较低的松密度识别。大部分这类空气都应当在预压制期间去除。然而,这里存在的问题是,压片速度越快,可用的压制时间越少。不同压片机制造商开发了不同的设计来改善这一状况;因此,对于关键配方,压片机的速度可以增加最多四倍[1]。

圆周速度的作用  

如果压片机冲盘的直径为 X 厘米,那么在一次旋转中,冲模覆盖的距离 S=X*π 厘米。圆周速度 (V),以米/秒为单位,可以通过如下方程计算得出:V=S*rpm/60(其中 rpm 代表每分钟转数)。需要除以 60 才能获得以米/秒为单位的圆周速度。

如果压片机在较低转速下运行以免出现顶裂,那么这相当于减少了圆周速度。换而言之,压片机运行在低于某一特定圆周速度时,可以避免顶裂发生。因此,如果配方有强烈的顶裂倾向,那么每小时所产生片剂的数量无法简单通过增加压制站数量来提高。只有减少冲模之间的距离才能改善产量(表 I)[2,3],而目前已经有多个制造商提供这一方式。

压片机 A 作为参照。除了拥有更大的转台,压片机 B 与之完全相同。压片机 C 拥有与压片机 B 相同的转台,但是通过减少单个冲模之间的距离,压制站数量得以增加 [2,3]。假设为避免发生顶裂,压片机的最大圆周速度设定为 2.5 米/秒,这将导致一个事实,即与压片机 A 相比,转台直径较大的压片机(B 和 C)必须降低转速度运行。作为压制站数量与转台直径线性相关的结果,在压片机 B 的情况下,这会抵消因转台直径造成的压制站数量增加的效果。压片机 C 实现的较高产量是单个冲模之间距离缩短的结果。

一般情况下,在从研发扩展到生产期间,不可能改变配方来减小顶裂趋势。而且,在大多数情况下,只可进行轻微的调整以优化上游工艺。除了减少转台转数(从而降低圆周速度)之外,只剩下其它两个选择。一方面,可使用头部较大的冲头。另一方面,可通过上冲跟随主压制过程尽可能缓慢地缩回来实现。因此,在许多情况下,压制过程所存储的能量可转移到上冲头,而片剂不会被顶裂破坏。

重量变化    

每道压片工艺的目的都在于生产恒重片剂。然而,由于进给物料的密度变化以及部分或不完全的冲模填充,总会存在重量变化(相关药典指定了可接受的片重变化水平)。如果进给物料通过造粒产生或被压实,则可最大限度地减小重量变化的威胁;理想情况下,应确定进给物料成分中单个颗粒的特性。但是,如果进料的粒度和/或密度分布变化较大,则离析风险较高,而且后续重量和片剂含量变化也较大。可通过机械方式解耦压片机与进料,尽量减少这种危险,以便降低离析风险。此外,应避免进料自由落入操作环节之间。

与顶裂的发生类似,含量变化在更高的压片机转速下更加明显:随着转台转速的增加,配料速度也随之增加,这意味着冲模处于填充位置的时间减少。因此,随着压片机转速的增加,会对进料的流动性提出更高的要求。另一种方法是在粉末流动性比率上施加最高圆周速度,以保证均匀充模。

可用不同的方式来表征流动性,其中包括 Hausner 因子或确定休止角。开发主流工艺的关键任务之一是显著提高进料的流动性。详细论述超出了本文范畴;但是通常情况下,应在尽量减少团块和结块形成时,尽力保证以最大的可行机械能造粒。下游加工时必将再次研磨这种材料,这会导致细粉数量增加和流动性变差。

从研发到生产的扩展期间,上游工艺通常只能在非常狭窄的范围内进行优化。但是,这种情况经常可通过使用“强迫填充”的方法进行改善。如果下冲头在模具到达填充装置区域之前缩回,则材料会由于重力进入冲模。但是借助强迫填充技术,下冲头可与冲台平齐。在运行至填料位置时,下冲被拉至其目标填料位置。由于产生真空,物料会被吸入冲模。这使得流动性达不到最佳的物料,也有可能在高的压制速度下运行。

开发

通常情况下,低速运转的偏心压片机或小型旋转压片机可用在片剂开发阶段。通常情况下,开发过程专注于优化片剂特征,例如硬度、崩解时间、稳定性及/或碎脆性。开发过程较少注意到压片工艺本身,因为在全面生产规模下,将使用极为不同的运行参数。通常,压片问题仅会在扩展期间以及使用高速生产规模机器时发生。下文中将使用片剂顶裂作为示例来解释这一现象。

总结

每台压片机单位时间可生产的片剂数量,仅部分取决于现有压制站的数量。在大多数情况下,压片机的操作速度会产生更大的影响。该速度取决于压片机的设计,特别是进给物料的特性。进料的质量在很大程度上取决于其组成成分以及压片的上游准备工艺。    

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