对于药品制造商来说,市面上的造粒技术多如牛毛。由于造粒技术在口服药物生产的过程中至关重要,本文特地针对不同工艺提供了相应的建议。

造粒技术

在制药行业,生产固体剂型有三种最常见的造粒工艺,它们分别为:湿法造粒、干法造粒(辊压造粒)和直接混合。造粒技术在口服药物生产的过程中至关重要(大多数精细的药物化合物在制成片剂之前都需要进行颗粒处理,以提升其流动性和加工性能),再加之这项技术在制药业的应用极广,因此我们有必要了解一些原则和方法,我在下面会一一概述。辊压造粒有一个明显的好处,那就是它在整个流程中不会产生任何水分,因此对于一些一经暴露在水分之中其物理和化学状态便会改变的化合物来说,它是一种非常理想的技术。而且,它生产出的颗粒无需干燥处理,更为节能。

干法造粒:该工艺可在无需使用溶液的情况下制造颗粒,因为需要造粒的产品也许对水分和热气敏感,或压缩性能欠佳。无水分造粒需要将化合物压实粉碎,以制造出大小一致、可自由流动的颗粒。因此,最初的粉体粒子需使用摇摆混合式或高剪切混合式造粒机通过高压聚合在一起。干法造粒有两种途径:采用重型压片机压造出大片剂(药块),或采用两根辊轴压制粉末以制造出片剂(辊压机/压片机)。如果采用压片机进行干法造粒,粉末的自然流动性可能欠佳,因此无法整齐划一地进入模具腔,导致药片密度不均匀。而辊压机(造粒机/压实机)则采用螺旋进料系统,它将粉末整齐、均匀地送入两根压力辊之间。然后,粉末被压力辊压缩成条状或丸状,继而再送入低剪切碾磨机进行粉碎处理。产品被适当压缩后,再通过成碾磨机进行最终混合,最后制成压缩片剂。

湿法造粒:这种在粉末中加入溶液的方法需要使用造粒液将最初的干粉混合物聚集在一起。液体中所含的溶剂必须易于挥发,干燥后能自行消失,此外还必须无毒。常用的溶液包括水、乙醇和异丙醇(单一或混合溶液)。溶液可以为水性溶液(更为安全),也可以为溶剂型溶液。水与粉末混合后,会在粉粒之间形成强大的粘性,足以将它们粘合在一起。不过,水分一旦挥发,粉块可能四分五裂。因此,要想持续稳定地将粉粒粘在一起,水也许还远远不够。这种情况下往往需要含粘合剂的溶液。一旦溶剂/水分挥发、粉粒形成牢牢粘在一起的粉块之后,就可以进行造粒了。

这个过程可以极其简单,也可以极其复杂,具体取决于粉粒以及可用设备的类型。在传统的湿法造粒中,湿块将被挤入滤网,筛成湿颗粒,随后干燥。后面则是分解颗粒块的过筛阶段。如加工水敏药物或需要短时干燥药物,则应使用有机溶剂,以作为干燥颗粒的另一种选择。对于许多活性物质来说,直接压制并非最佳技术,因此湿法造粒仍是首选方法。即使活性物质对水解比较敏感,现代设备(例如流化床)可消除湿法造粒过程中的所有问题。

总而言之,湿法造粒是一种在粉末混合物中加入液体粘合剂的造粒方法。而干法造粒工艺——无论是连续直接压制 (CDC) 还是连续混合——则是一种将活性制药成分 (API) 和赋形剂单独进料并精确送入连续搅拌机的一种造粒法。

造粒技术

GEA 致力于为制药行业客户提供工程设计服务、全套生产/工艺设备和单独的口服固体剂型生产机器。GEA 针对最具挑战性的药物剂型——例如抗肿瘤药物、多单元丸剂系统 (MUPS) 片剂、泡腾片和多层丸剂——提供成熟可靠的解决方案。此外,作为密封专家,我们还可提供最丰富的密封加工解决方案;我们在密封风险分析方面亦拥有无与伦比的经验,可为客户确定最合适的解决方案。以下内容介绍了几种不同的造粒工艺,并将它们作了一番客观对比,以便为读者呈现每一种系统优劣之处的公正建议。

单罐

UltimaPro Single Pot Processors

混合器/造粒机的结合体,颗粒在同一个设备中即可完成干燥处理,通常被称为单罐处理机(或一罐处理机)。在一台常规的高剪切处理机中完成造粒过程;但是,操作时必须注意避免形成团块,因为干燥之前它们不能分解。单罐干燥还有一些其他的选择方案。基本的干燥原理取决于料碗中的真空应用,这会降低造粒液的蒸发温度。传统热源来自于加热的干燥机内壁;热传送取决于干燥机内壁的表面面积和被处理产品的体积。因此,对于小规模有机溶剂或少量粘合剂液体来说,直接加热法是最有效的。

向罐中注入汽提气可使最终含水率达到极低的水平(仅用于特定应用)。少量气体注入设备底部,穿过产品流化床之后,即可提升蒸腾蒸发的效率。不过,由于加热内壁是干燥能源的唯一来源,因此线性扩展不可行。如果加工材料对热过敏(这会限制内壁温度);如果使用水作为造粒液(它在真空下的沸腾温度相对较高,产生的汽化热也高于有机溶剂);如果用于大规模生产(体积增加后表面/体积之比恶化),这一问题会加重。

使用微波能可破解这些限制。微波能不仅提供了额外的能量源,而且还具有额外的优势,由于采用有机溶剂,因此废气端仅处理纯粹的有机蒸气,而不会像大多数其他湿法造粒技术中要求的那样处理溶剂和大量工艺气体的混合物。

流化床喷雾造粒

密封式制药产品流化床研发

安装有喷雾喷嘴的流化床可执行造粒操作。尽管多年以来,顶部喷雾位置一直是首选,但如今侧喷系统的优势却是显而易见的。主要优势在于喷雾喷嘴的位置,这一区域的剪切力度高得多,因此可以加工出以前只有高剪切处理机才能制成的颗粒形状。另外,引入新型的 FlexStream™ 系列流化床也可解决扩大运用的难题。最近几年,为应对单罐技术的竞争,流化床技术一直在突飞猛进。如今,只要与上游和下游设备密切连接,它就能完成原料处理的流程。此外,流化床的不锈钢过滤器全自动原位清洗 (CIP) 功能如今已达到一个新的高度,和单罐技术相比还更胜一筹。

流化喷雾干燥 (FSD)

喷雾干燥机 PharmaSD(最终版)

流化喷雾干燥 (FSD) 只需一个步骤即可完成从液体造粒的操作。一种方法是在初次生产中将活性成分生产为颗粒,这样只需要将其与适合直接压制的赋形剂搅拌在一起,以便进行二次处理。只能对有粘性(在湿的状态下)的活性成分这样做,否则必须添加粘合剂。另一种方法是使用 FSD 技术将所有原料混合到溶液或悬浮液中,然后在单步骤操作中造粒。在 FSD 工艺中,以并流模式在塔顶对液体进料进行雾化。液体蒸发后,随后产生的颗粒会与废气一起离开干燥舱室。这些颗粒随后在旋风分离机或过滤器中被分离出来并重新引入到干燥舱室中,它们在那里会接触到湿的液滴并凝聚成形。这些凝聚物达到一定的重量后,就无法随废气从塔顶离开,而是降落到干燥舱室底部集成的流化床中。它们在这里被干燥和冷却,然后送出。但是,在切换为其他产品时,这种类型的设备难以清洗,特别是外部的管道。因此,开发了外部管道不接触产品的系统。

一体式高剪切造粒和流化床干燥

Pharma Technology Granulation
Batch Granulation

这是工业规模的药物造粒流程中最常见的配置。该系统也能与上游和下游设备完全整合,甚至还能包括造粒机和干燥机之间的湿磨机。由于配备了现代化的控制系统,它可在高剪切造粒机中轻松进料、混合第二批原料并进行造粒,与此同时,前一批原料还可在流化床中进行干燥处理,然后被送出。所有设备都可原位清洗,只需一个自动流程即可。

熔融法造粒:在熔融法造粒工艺中,标准湿法造粒的粘合剂溶液被可熔粘合剂所取代。这种粘合剂可以熔化后加入,但高剪切工艺提供了允许添加固态粘合剂的便利。混合器的摩擦力以及料碗加热外壳传递的热量可以将粘合剂熔化。

泡腾产品:添加少量水启动预泡腾反应:造粒过程中会释放一些二氧化碳,但水也是一种反应产物;它可作为一种造粒液,产生更多二氧化碳以及更多水分。到了一定临界点时,必须启动干燥流程去除水分以中止这一反应。执行这一操作时可使用具有后续液体干燥功能的高剪切造粒机,将造粒流程结束时的原料送入预热的流化床干燥机。

连续造粒

Consigma 25

由于目前有多种倡导提高产品质量、降低产品缺陷风险的监管举措,市场对连续加工系统的需求极大。系统一般有三个模块:湿法高剪切造粒模块、分段干燥机模块和颗粒调整模块。在造粒模块中,系统单独注入干原料,或将干原料预混合送入连续高剪切造粒机。完成小规模干拌混合之后,添加造粒液,使每一颗颗粒都吸入同样多的液体。整个湿法造粒过程只需几秒钟,在既定时间内仅处理几克产品,因此启动更快,不会产生任何损失。如需调整颗粒尺寸,可更改造粒机的工作水平;这样可使制造出质量和密度均匀一致、源源不断流入干燥机的湿颗粒。这个过程不会产生尺寸过大的凝聚物,因此无需湿磨。

干燥机模块基于流化床干燥原理,它将源源不断流动的颗粒分 1.5 公斤包装,然后送入干燥机单独的一段中分包干燥。这一段中的颗粒达到理想的水分水平后,干燥机会将它送入颗粒调整模块,然后再装入另一包湿颗粒以备处理。每包颗粒的干燥曲线都会受到严密监控。在颗粒调整模块中,系统将测量干燥后的颗粒,使其符合粒径分布、湿度和成分均匀度等关键质量参数。系统在任何时候都仅处理 6-9 公斤原料,因此可将生产损失的风险降至最低。该系统的小尺寸和模块化结构使其可快速部署,轻松扩大运用,还能与现有设备快速集成。

造粒机之外

为完全遵循国家/地区、本地与工厂内部的各项规定,GEA 提供多种排放控制方案,包括溶剂回收系统、出口过滤器和全密封设备。我们亦可根据客户要求提供符合防爆标准和压力冲击标准的设备。我们的高剪切造粒设备和造粒/干燥工艺专业技术基于大量经验和多年的研发成果。全球各地都有我们安装的设备,毫不夸张地说,我们已通过成千上万次测试,如今的 GEA 打造了坚实的技术基础,完全可满足制药业的需求。我们能针对您的造粒应用提供正确的解决方案。    

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