GEA, Hindistan'daki bir müşterisine komple onkoloji üretim hattı tedarik ettiğinde, sadece operatörlerin sağlık ve güvenliğini sağlamakla kalmamış - uluslararası kabul görmüş standartlara uyarak - şirket ayrıca randımanı arttırmış, üretim döngü sürelerini kısalttı ve üstün bir muhafaza çözümü uygulamıştır.

Muhafazalı Katı Dozaj Üretimi


Muhafaza, giderek artan şekilde katı dozaj formu üretiminin önemli bir yönü haline gelmektedir. Aktif farmasötik içerikler (API'ler) giderek daha etkili hale gelmekte, bütün yeni kimyasal oluşumların (NCE) %50'sinden fazlası güçlü tesirli olarak sınıflandırılmakta; aynı zamanda dünya çapında operatör sağlığı ve koruması, giderek daha fazla mercek altına alınmaktadır. Ayrıca, mevcut donanım bileşenlerinin ve çok çeşitli muhafaza çözümlerinin karmaşık labirentinde dolaşmak, belirli bir iş için en uygun ekipmanın seçilmesini giderek daha zor hale getirmektedir.

Ahmedabad, Hindistan'da kurulu yenilikçi global farmasötik üreticisi Zydus Cadila'nın karşılaştığı kısır döngüde; şirketin, katı oral dozaj form üretim prosesini yüksek etkili ilaçlar için geliştirmeye ihtiyaç duymuştur. Yüksek muhafazalı ekipman kullanmayı planlayan şirket, GEA'ya ulaşmıştır. 25 Yılı aşkın süredir farmasötik endüstrisine tek hazneli işleyiciler tedarik eden GEA, bu alanda liderdir ve onkoloji ve hormon uygulamaları için tek hazneli, yüksek muhafazalı projelerin sistem entegratörü olarak kanıtlanmış bir geçmişe sahiptir.

GEA, muhafaza alanında uzun bir uzmanlık geçmişine ve eşsiz bir deneyim derinliğine sahip olmanın yanı sıra, Avrupa'da düşük hacimli üretim için çok sayıda benzer tesis yapmıştır; UltimaPro tek hazneli işleyicilerin ideal bir çözüm sağlayacağına ve şirketin, operatörlerin sağlık ve güvenliğini riske atmadan mesleki maruz kalma bandı (OEB) 3 ve 4 ilaçlarıyla çalışmasını sağlayacağına kanaat getirmiş olan Zydus Cadila için ana etken faktör de bu olmuştur.

Anahtar Hususlar

Bir çok anahtar teknoloji gereksinimlerinin karşılanması gerekmektedir: Zydus Cadila, operatörlerini herhangi bir sağlık veya güvenlik riskine maruz bırakmadan çok yüksek etkili ilaçlarını üretebileceği bir işleme ünitesine ihtiyaç duymuştur. İdeal bir dünyada, operatörler tek bir zararlı moleküle maruz kalmazdı. Ancak gerçekte bu pek mümkün değildir. Ne kadar muhafaza gerektiğini ve dolayısı ile hangi muhafaza metodunun en uygun olduğunu belirleyen üç ana faktör vardır: API'nin doğası ve etki seviyesi; yapılacak prosesin türü; ve operatörlerin çalışma ortamı.

Uzman olmayan ekipman tedarikçileri, muhafaza ekipmanları hakkında yanlış iddialarda bulunabilir veya yetersiz tanımlanmış test koşullarına dayalı rakamlar sunabilirdi. Sadece ekipman tedariki yapanların aksine GEA'nın bir çözüm sağlayıcı olarak öne çıkması ve ayırma vanası teknolojisini (GEA BUCK® Valve) icat etmesi ile şirket, daha sonra daha önce tartışılan bütün parametreleri tanımlayan kabul edilmiş bir test prosedürü kılavuzu geliştiren ISPE uzman çalışma grubunu oluşturmuştur.1 Kabul edilen test prosedürü, sınıfı-tanımlı laktoz kullanmakta, ekipmanı hassas noktalarda belirli sayıda numune toplama filtresine sahip özel bir ortama (nem, sıcaklık, hava değişikli sayısı) yerleştirmektedir. Test, amaçlanan görevin yapılmasını ve 15 dakika boyunca hava numunesinin toplanmasını içermektedir. Filtre analizi, ölçülü miktardaki hava içinde bulunan laktoz miktarını gösterir, bu da ekipmanın muhafaza performansıdır.

Zydus Cadila'da, ürünün veya çevre atmosferin kontaminasyonunu önlemek için üretim alanına yapılan tüm ürün transferlerinin etkili bir şekilde muhafaza edilmesi gerekmektedir. Prosesin sonunda - ve ürün değişimi esnasında - herhangi bir ürün temasını önlemek için tam olarak doğrulanmış bir yerinde-temizlik (CIP) döngüsü olmalıdır. Prosesin tamamının, güncel iyi üretim uygulamalarıyla (cGMP) uyumlu olması ve elbette, (pahalı) ürün randımanında herhangi bir kaybın önlenmesi gerekmektedir. Aşağıdaki maddeler, satıcı seçim prosesinde incelenen önemli kriterleri göstermektedir:

1. Ürün

Bir maddenin etki seviyesi, genellikle mesleki maruz kalma limiti (OEL) veya kabul edilebilir günlük alım (ADI) ile belirlenir. ADI, operatörün herhangi bir negatif sağlık etkisi olmaksızın belirli bir ilaç maddesi için alabileceği mutlak miktarı tanımlar. Benzer şekilde OEL, üretim odasının havasında tolere edilebilecek maksimum ilaç maddesi konsantrasyonunu tanımlar. Belirlenen maddeler için değerler, metin kitapçıklarında listelenmiştir (örneğin parasetamol 10 mg/m3 ve etinil estradiol 35 ng/m3), ancak bu değerler, belirli varsayımlar bazında belirlenmiştir ve maddenin ömür döngüsü boyunca değişebilir.2,3 Eğer bir madde için OEL literatürde bulunmuyorsa, değer matematiksel olarak tespit edilebilir.4

Ayrıca ilacın etki seviyesi, 1 (daha az etkili) ile 5 (en etkili) arasında sınıflandırılabilir. Bu da üretim ekipmanının bir X sınıfı bileşenin üretimi için uygun şekilde sınıflandırılmasını sağlar ve operatörlere maddenin etki seviyesini net bir şekilde gösterir. Ancak bu "basit" sınıflandırma sistemini tartışırken, iki önemli husus göz önünde bulundurulmalıdır: neredeyse her şirketin kendi sınıflandırma sistemi olduğu için bunların evrensel olarak kabul edilemeyeceği; ve eksipiyan ile seyreltme ve vardiya başına döngü/operasyon sayısı gibi faktörlerin nadiren değerlendirmeye alınmasıdır.

2. Muhafaza Riskleri

Çoğu üretim prosesi esnasında API'ler (Aktik Farmasötik İçerikler), hava geçirmez makineler veya kazanlar içinde kalır. Malzeme kayıp riski, bu ekipman parçaları arasında bir bağlantı yapılması gerektiğinde veya koptuğunda, numune alınması gerektiğinde ve makinelerin üretim kampanyası sonunda temizlenmesi gerektiğinde oluşur. Ancak en modern teknolojili çoklu-ürün tesislerinde bile, çapraz kontaminasyon oluşacaktır. Kritik soru, ne kadarlık bir çapraz kontaminasyon kabul edilebilirdir ve kabul limitlerinin altında nasıl tutulabilir.

3. Çapraz-Kontaminasyon

Kabul edilebilir çapraz-kontaminasyon limitleri, ürünlerin etki derecesine göre belirlenir. Tanım itibarı ile, ürün iki için maksimum günlük dozajda, ürün bir aktifinin minimum günlük dozajının sadece 1/1000'i bulunmalıdır. Avrupa Tıp Örgütü (EMA), yakın zamanda ortak kullanımlı tesislerdeki farklı ilaç ürünlerinin üretimindeki risk tespitlerinde kullanılmak üzere sağlık-bazında maruz kalma limitlerinin belirlenmesi için yeni bir kılavuz yayınlamıştır.5 Çoklu-ürün tesislerindeki çapraz-kontaminasyon seviyesini azaltmak için genel yöntemler arasında ayrı üretim odaları, hava kilitleri ve basınçlı kaskatlar yer almaktadır. Bunlar, daha az kritik ürünler için mükemmel şekilde uygundur; ancak söz konusu yüksek etkili maddelerin elleçlenmesi olduğunda, hem operatör sağlığını hem de diğer ürünlerin bütünlüğünün korunması için tek yol katı muhafazadır.

Anahtar Bileşenler

Farma Muhafaza Teknolojisi
Farma Yüksek Muhafaza

Yüksek etkili API'lerde malzeme elleçleme sisteminin seçimi çok önemlidir; temel olarak bütün tesisin muhafaza performansını belirler ve iki seçenek sunulmaktadır: paslanmaz çelik veya tek kullanımlık sistemler. Ayırma vanalı ara toptan konteynerler (IBC'ler), yüksek etkili API'lerle çalışırken en yaygın olarak kullanılan malzeme elleçleme sistemleridir.6 Parti için gereken malzeme, tabakalı akış bölmesi altında, örneğin dağıtım alanındaki IBC içine yüklenir. Bu IBC daha sonra kelebek ayırma vanası ile bir boşaltma istasyonuna yanaştırıldığı granülasyon alanına taşınır. Ham madde, topaklanmaları dağıtmak için öğütüldükten sonra ya yer çekimi yardımıyla ya da vakumlu aktarım ile granülatör içine yüklenir.

Çeşitli granülasyon seçenekleri mevcuttur. Yüksek etkili API'lerde (Aktif Farmasötik İçeriklerde) formülün sadece küçük bir kısmı "aktiftir". Bu türden düşük dozajlı reçeteler, merdaneli sıkıştırma gibi kuru metotlara uygun değildir: muhafazası zordur ve eşit bir API dağılımı elde etmek zordur. Islak granülasyon metotları tercih edilir. Granülasyon sonrasında, kuru öğütülmüş granüller bir IBC'ye boşaltılarak bir dış faz/kaplama eklemesi yapılır, homojenlik sağlamak için IBC bir konteyner karıştırıcı içinde tamburlanır, daha sonra tablet presine beslenir. Çok yüksek etkili maddelerle çalışırken, tablet sıkıştırma aşağıdaki nedenlerden dolayı üretim prosesinin belki de en zorlu aşamasıdır:

  • tablet presinin içindeki karmaşık mekanik tasarım ve konstrüksiyon
  • presin içinde ve dışında devamlı malzeme akışı
  • ürün değişimi esnasında oldukça karmaşık bir sistemi temizleme ihtiyacı (giriş ve çıkış yönündeki ekipman dahil)
  • tablet presi ile ortam arasındaki çok sayıda ara yüzün (hava girişi, tablet çıkışı, toz girişi, toz çıkartma) her birinin, muhafazalı ara bağlantılar gerektirmesi
  • manuel veya otomatik olarak sık tablet numune alım ihtiyacı.

Yüksek etkili malzemelerin sıkıştırılması için GEA’nın MODUL™ tablet presi, değiştirilebilir sıkıştırma modülleri (ECM) ile eşsiz bir çözüm sunmaktadır. ECM, tamamen mühürlü bir kutu içindedir; ürünle temas eden tüm parçaları içerir, çıkartması ve temizliği kolaydır. Ürüne ve üretim gereksinimlerine bağlı olarak normal muhafazalı veya toz-geçirmez (C) veya yüksek muhafaza (HC) seçenekleriyle yapılabilmektedir. Üretim esnasında ECM çıkartılıp hat dışında temizlenirken, ikinci bir ECM kullanılır, bu da makine değişim sürelerini büyük oranda azaltır.

Bütün bu faktörleri hesaba katarak ve uygun bir değerlendirme sonrasında GEA, ütün anahtar gereksinimlerin karşılandığı bir düzende iki adet Tek Hazneli İşleyici kullanımını önermiştir: geliştirme laboratuvarına muhafaza için Hicoflex® teknolojisine sahip bir UltimaPro™ 10 (10 L işleme haznesi); üretime de bir Hicoflex® ve MC vanalı UltimaPro™ 75 (75 L işleme haznesi). Her iki Tek Hazneli İşleyici, esnek bir işleme, daha yüksek randıman ve daha kısa döngü süreleri için mikrodalga dahil olmak üzere bütün mevcut kurutma teknikleri ile donatılmıştır.

Tek Hazneli İşleyici: Esneklik ve Muhafaza

Tek hazneli bir işleyici, çok hızlı değişim sağlamak üzere yüksek parçalayıcılı granülatörün avantajlarını, minimum yüzey alanı ve tümleşik CIP tesisi ile birleştirmektedir. Tek hazneli işleyici için mevcut kurutma teknikleri arasında vakumlu kurutma, gaz-yardımlı vakumlu kurutma (Transflo™), mikrodalga kurutma ve sallanan hazne yer almaktadır. Makineleri bütün bu tekniklerle donatarak, yüksek randıman ve kısa döngü süreleri için en uygun parametreler seçilebilmektedir. Örneğin mikrodalga kullanımı, kurutma süresini büyük oranda kısaltır ve ürünün kazan duvarına yapışmasını önlemek için hazne sıcaklığının kontrol edilmesini sağlar. Tek hazneli işleyici konsepti, yapısı gereği ürün transferlerini önleyerek ve karıştırma, granülasyon ve kurutma ünite operasyonlarının tek bir makine içinde yapılmasını sağlayarak muhafazalı işleme gerçekleştirir.

Prosesi muhafazalı olarak izlemek ve analiz etmek için çok sayıda seçenek mevcuttur: bunlardan biri, işleme odasına bir numune alım vanasının monte edilmesi ve farklı muhafaza seviyelerine adapte edilmesi; bu da makineyi durdurma, hazneyi veya kapaktaki girişi açma ihtiyacını ortadan kaldırır. Numune konteyneri tamamen muhafazalıdır ve numunenin atmosfere maruz kalmadan KK laboratuvarına aktarılmasını sağlar. Daha küçük ekipman için Hicoflex® numune alım sistemi kullanılabilir. Bir diğer seçenek ise çevrim içi analiz problarının kullanımı için PAT girişlerinin sağlanmasıdır; bu, gerçek zamanlı proses izlemeye imkan tanır, gerçek zamanlı sürüm sağlar ve numune alım ihtiyacını ortadan kaldırır.

CIP, muhafaza stratejisinin ayrılmaz bir parçasını oluştururken, UltimaPro™ çeşitli yerinde-yıkama ve geri çekilebilir sprey nozüller gibi tam otomatik CIP opsiyonları ve öğütücü gibi çıkış yönü ekipmanlarıyla birlikte temin edilebilmektedir. UltimaPro™ için komple CIP raporu çevrimiçi olarak mevcuttur.

Zydus Cadila işin faydaları

GEA, şirkete komple onkoloji üretim hattı tedarik edebilmiştir. Sağlanan donanım çözümleri - özellikle ayırma vanaları ve tablet presi - söz konusu yüksek etkili API'lerin elleçlenmesi olduğunda son teknolojiyi temsil etmektedir. Projenin tamamı kurum içinde yönetilmiş, gereken muhafaza miktarı bakımından bir risk analizi ile başlanmış, binanın genel tasarımı, montaj çözümü ve devreye alma işlemleri gerçekleştirilmiştir. Ayrıca Hindistan'da, yerinde ve yerel iş arkadaşlarımız tarafından yönetilmiş; sadece ayırma vanaları, tablet presi ve tek hazneli işleyici gibi anahtar bileşenler Avrupa'dan getirilmiştir. Mevcut tüm opsiyonlarla, Hicoflex® teknolojisi ve MC vanalarıyla donatılan UltimaPro™ 10 ve 75'i seçerek Zydus Cadila, OEB 3 ve 4 ilaçlarının güvenli, cGMP-uyumlu bir ortamda üretilmesini sağlarken daha az döngü süreleri ile maksimum randımanı garantilemiştir.

Bay S.G. Belapure, Operasyon Başkanı'na göre: "Çok yüksek etkili katı oral dozaj formları ile çalıştığımız için güvenli, cGMP-uyumlu, aynı zamanda operatörlerimizin sağlık ve güvenliğini koruyan bir işleme ünitesi arıyorduk. Ayrıca randımanı maksimuma çıkarmak, pahalı ürün kayıplarını önlemek ve döngü sürelerini azaltmak istiyorduk. Bunlar, bizim bu teknolojiyi almamızda ve GEA ile çalışmamızda etkili olan anahtar faktörlerdir."

Referanslar

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Eklentiler 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Muhafaza Yönetmeliği

Birleşik Krallıkta, COSHH kuralları şöyle demektedir: "İşverenin birinci vazifesi, çalışanlarını (sağlıklarını) korumaktır." Her ne kadar düzenlemeler ülkeden ülkeye değişse de, bu bildirim yüksek etkili maddelerle çalışırken genel ilke olarak görülmelidir. Batı toplumlarında tüm nüfusun yaklaşık %30'unun ömürleri boyunca kanserin bir türünün geliştiği göz önünde bulundurulduğunda, eğer bunlardan bir tanesi farmasötik şirketinde çalışırken kanserojen maddeye maruz kalmışsa, şirket aleyhinde yasal talep potansiyeli doğar. Şirket, çalışanı mevcut en iyi teknolojiyi kullanarak koruduğunu kanıtlayamazsa bu durum, yüksek maliyetli tazminata ve kötü itibara neden olabilir. COSHH kuralları, kontrol önlemleri için net bir hiyerarşi göstermektedir:

  • Kaynağında önleme
  • Daha az tehlikeli bir malzeme veya formla değiştirme
  • Miktarın kritik limitler altına düşürülmesi
  • Kabul edilemez işletme personeli maruziyetini önlemek için mühendislik kontrolleri (muhafazalı elleçleme)
  • İdari kontroller
  • Kişisel Koruyucu Ekipman (PPE) kullanımı.

Diğer bir çok ülkede, bu hiyerarşi yaptırımını sağlayan bir yasa yoktur. Çoğu batı ülkesi, ithalat yaptığı ülkelerde operatörlerin hangi koşullar altında çalıştığını takip etmektedir, çünkü dünyanın başka yerlerinde sağlık ve güvenlik riski oluşturan uygulamaların desteklenmesi etik dışı olarak görülmektedir.

Geri