Ön-sıkıştırma basıncının ve bekletme süresinin, tablet kapaklanma/kırılma problemlerinin azaltılmasındaki önemi.

Tablet Kapaklanma/Kırılma Problemlerinin Çözümü

Kapaklanma/Kırılma (Capping), genellikle tablet kalıptan çıkartıldıktan hemen sonra oluşan, tablet yüzeyinden kesitsel bir parçanın kopmasını tanımlamak için kullanılır. Kırılmadan hasar gören tabletler, istisnasız olarak üretim partisinin reddine neden olacaktır. Tescilli bir ürün için formülün değiştirilmesi, bu tür problemlerin çözümü için tercih edilen bir seçenek değildir. Ayrıca, yüksek-dozlu bir ürün için formül değişikliği bakımından sınırlamalar vardır ve nihai çözüm de kırılma problemini tamamen çözmeyebilir.

Kapaklanma/kırılma problemini düzeltme işin olası bir alternatif de ön-sıkıştırma aşamasında bir hava kompanzatörü bulunan özel tasarım bir döner tablet presinin kullanılmasıdır: ana sıkıştırma öncesindeki ön-sıkıştırma kuvveti, uzatılan bekletme süresi ile birlikte değiştirilebilir. Bu özgün ön-sıkıştırma kuvveti uygulama modu, GEA'nın hava kompanzatörlü döner tablet presi kullanılarak yüksek parçalayıcılı granülasyonda hazırlanan granüller üzerinde incelenmiştir; formülasyon %78 asetaminofen (w/w) ve %22 nişasta (w/w) içermektedir. Sıkıştırma kuvveti uygulama modunun değiştirilmesinin, üretilen tabletlerin mekanik gücünden ödün vermeksizin tablet kapaklanma/kırılma problemlerini azalttığını ve hatta oradan kaldırabildiği tespit edilmiştir.

Metotlar

Asetaminofen-nişasta granülleri, %1.1 magnezyum stearat (w/w) ve %0.16 koloidal silikon dioksit (w/w) ile kuru olarak karıştırılmıştır. 10 mm delgili bir GEA tablet presi (R190FT), 325 mg düz yuvarlatılmış tabletleri hazırlamak için kullanılmıştır. Çeşitli tabletleme parametreleri incelenmiştir ve bunlar arasında ön-sıkıştırma basıncı, ön-sıkıştırma tablet kalınlığı, ana sıkıştırma tablet kalınlığı ve kol hızı yer almaktadır.

Ana sıkıştırma basıncı, bekletme süresi ve deplasman değerleri üretilen her parti tableti için kaydedilmiştir. Sıkıştırma sonrasında %10 altında tablet kapaklanması oluşan partilerde, USP İlaç Kodeksi tablet kalınlık metotlarına (Digimatic Mikrometre, Mitotuyo, Japonya), ezilme kuvvetine (HT1, Sotax, İsviçre) ve gevrekliğe (TA20, Erweka, Almanya) göre ayrıca karakterize edilmiştir. Gevreklik testi sonrasında kapaklanan tablet sayıları da kaydedilmiştir.

Sonuçlar ve Tartışma

Granülden tablet üretimi, belirli miktarda sıkıştırma kuvveti veya basıncının uygulanmasını gerektirir. Yetersiz sıkıştırma basıncı, granüllerin sonraki elleçleme veya işlemeye dayanabilecek yapışık kütlelere veya tabletlere dönüştürülememesine neden olur. Ancak aşırı sıkıştırma basıncı da kapaklanmaya/kırılmaya veya geç çözülme süreleri gösteren aşırı sert tabletlere neden olabilir. Asetaminofen-nişasta formülü için tablet üretiminde ana sıkıştırma basıncının 108–140 N/mm2 aralığında olması gerektiği tespit edilmiştir. 140 N/mm2 üzerinde ana sıkıştırma basıncı ile üretilen tabletler, sıkıştırmadan hemen sonra kırılmıştır. Bunun aksine, düşük ana sıkıştırma basıncı (<100 N/mm2) kullanımı da oldukça düşük kırılma kuvvetine sahip tabletler (<25 N) üretmiştir.

108–140 N/mm2 aralığında seçilen her bir ana sıkıştırma basıncı için tablet kırılma kuvveti artarken, tablet gevrekliği ve kapaklanma oluşumu da ön-sıkıştırma basıncında yapılan artışla azalmıştır. 34 N/mm2 ön-sıkıştırma basınç limiti ve 108 N/mm2 ana sıkıştırma basıncı kullanarak bekletme süresi, ön-sıkıştırma tablet kalınlığını ve kol hızını ayarlamak suretiyle değiştirilebilir. Ön sıkıştırma merdanesindeki hava kompanzatörü, ön-sıkıştırma kuvveti ön ayarlı limit kuvvetini aştığında merdaneyi yukarı iter, böylece tablet üzerindeki ön-sıkıştırma basıncı sabit kalırken, bekleme süresi de arttırılmış olur.

Ön-sıkıştırma aşamasındaki bekletme süresi arttırıldığında, tablet kırılma kuvvetinin arttığı ve gevrekliğin azaldığı görülmüştür (Şekil 3). Plastik deformasyon ve gevrek parçalanma, asetaminofen 1,2 için deformasyon mekanizmaları olarak bildirilmiştir. Bekletme süresindeki artış, sıkıştırılan ürünün, kapaklanmaya neden olabilecek uygulanan kuvvete maruz kaldığı etkili temas süresini uzatmıştır, bu da daha fazla plastik deformasyona yol açmıştır. Bu, partikül-partikül yapışma süresinin artmasına neden olmuştur. Müteakip olarak uygulanan ana sıkıştırma basıncı, etkileşimi arttırmış ve elde edilen tabletlerin mekanik kuvvetini iyileştirmiştir.

Ancak ilk tablet güçlendirmesini sağlayan ön-sıkıştırma aşamasında uygun müdahale yapılmadığında, yüksek ana sıkıştırma basıncının uygulanması, oluşan bağlarda olası elastik geri kazanımdan kaynaklanan kopmalara neden olabilir ve böylece tabletlerde zayıf alanlar yaratarak kapaklanmaya/kırılmaya elverişli hale getirir.

Referanslar

1. E. Doelker ve E. Shotton, “The Effect of Some Binding Agents on the Mechanical Properties of Granules and Their Compression Characteristics,” Journal of Pharmacy and Pharmacology 29(4), 193–198 (1977).

2. P. Humbert-Droz, ve diğerleri, “Densification Behaviour of Drugs Presenting Availability Problems,” International Journal of Pharmaceutical Technology and Product Manufacture 4(2), 29–35 (1983).

Geri