Kapsamlı bir pazar araştırması yaptıktan sonra Penn Pharma, katı dozaj onkoloji pazarında yüksek toksik ilaçların dış kaynaklar tarafından geliştirilmesi ve üretilmesi alanında artan bir ihtiyaç olduğunu belirlemiştir. Üretim tesisi, 20 yılı aşkın süredir yüksek etkili katı dozaj ürünlerini üretmekte, ancak ek kapasiteye ihtiyaç duymaktadır.

Gerçek Muhafazalı Üretim

Penn Pharma (Tredegar, Wales), Birleşik Krallığın en uzun süreli farmasötik şirketlerinden biridir ve 30 yıl önce uluslararası sağlık sektörüne entegre ilaç geliştirme, klinik deneme tedarik ve üretim hizmetleri vermek üzere kurulmuştur. Kapsamlı bir pazar araştırması yaptıktan sonra tek bir tesisten işletilen ve yaklaşık 280 kişiyi istihdam eden şirket, yüksek kaliteli, yüksek toksik ilaçların dış kaynaklar tarafından geliştirilmesi ve üretilmesi alanında artan bir ihtiyaç olduğunu belirlemiştir. Bu pazar ihtiyacını desteklemek üzere tesis kapasitesini yükseltmek için bir yatırım projesi başlatılmıştır, burada amaç, ISPE kılavuzuna göre tam muhafaza kullanarak 1-120 kg parti üretebilen yeni bir çoklu aktif farmasötik içerik (API) tesisi oluşturmaktır.

Standart kapsam, geometrik olarak ölçeklendirilebilir, kaplamalı tabletler veya tek/kombinasyon API sert jel kapsüller üretebilen dağıtım, granülasyon ve karıştırma prosesi kurmaktır. Tasarımla kalite (QbD) yaklaşımı kullanılarak, büyütme projesinin hedefleri Yalın üretim temel taşlarına odaklanmıştır: güvenlik, kalite, dağıtım, maliyet ve hepsinden önemlisi insanlar.

Görev

Pharma Penn Muhafaza
Penn Pharma Yüksek Muhafaza Tesisi

Tesis, 20 yılı aşkın süredir yüksek etkili katı dozaj ürünlerini üretmekte, ancak ek kapasiteye ihtiyaç duymaktadır. Penn Pharma, daha iyi bir katı dozaj teknolojisi sağlamak üzere inovasyon ve yatırım olmadan, geliştirme çalışmalarını kısıtlayan ve operatörler için de rahatsız olan ağır izolasyon tulumları kullanarak uluslararası farmasötik şirketlerinin istediği üretim seviyelerine ulaşamayacağını ve işletme, global dışarıdan tedarik pazarı ile en fazla aynı hızda büyüyebileceğini belirlemiştir. Araştırmada belirlenen fırsattan faydalanmak için Penn Pharma, lider teknolojiyi, en yeni teknikleri ve operasyonların araştırma ve geliştirme ölçeğinden alınıp, pilot-ölçekli test ve tam üretime kadar yükseltme kabiliyetini tek bir çatı altında birleştiren, tamamen yeni bir tesis tasarımına ihtiyaç duymaktadır.

Proje

Farma Müşterisi Penn Entegre Granülasyon
Penn Pharmaceuticals'da Tam Muhafazalı Granülasyon Takımı

Penn Pharma, 2012 yılında 30-yıllık tesisini pazar lideri bir muhafaza tesisine dönüştürme kararı almış ve aşağıdaki belirleyici faktörler doğrultusunda teknoloji ortağı olarak GEA'yı seçmiştir:

  • entegrasyon sorumluluğunu sağlamak için komple çözüm sağlayıcısı
  • parça ve servis için yerel, hızlı Birleşik Krallık desteği
  • gereksinimlere uyacak muhafaza çözümleri
  • bütün zorluklara karşı teknik çözümler
  • benzer projelerde deneyim
  • en iyi çözüm.

Tesis geliştirme zaman çizelgesi Tablo I'de gösterilmiştir: en yüksek cGMP üretim standartlarına sahip olmak; tozdan kapsüle kadar AR&GE, pilot ölçekli ve tam üretim tesisleri sağlamak; ve izolasyon tulumu giyme ihtiyacını ortadan kaldırarak personeli ve prosesleri özgür bırakmak ve üretimi iyileştirmek. Aynı zamanda uluslararası farmasötik müşterilerine, en son teknolojiye ve güvenli çalışma uygulamalarına sahip bir üretici ile çalışarak tedarik zincirleri boyunca özen yükümlülüğünü uyguladıklarına dair güven verecektir.

GEA ile ortaklık

Buck Vana Muhafazası web

Penn Pharma, muhafaza teknolojisindeki kanıtlanmış geçmişi ve tamamen entegre üretim tesislerinin oluşturulmasındaki proses uzmanlığından dolayı GEA ile çalışmayı seçmiştir. GEA, bir ilk konsept oluşturulması ve gereken teknolojilerin seçilmesinden itibaren birlikte çalışmış, daha sonra tesisin muhafaza için optimum şekilde tasarlanmasını sağlamak üzere mühendislik danışmanları ile işbirliği yapmıştır.

Örneğin nihai steril oda düzeni yerine oturtulmadan önce, insan ve malzeme hareketlerini tüm yönleriyle kapsayacak şekilde küçük ve büyük-ölçekli proses akışlarının haritaları tam olarak çıkartılmıştır. Teknik alanlardaki bütün yardımcı hizmetler ve servisler, bakıma imkan sağlayan üç-katmanlı bir sandviç konsepti kullanılarak tasarlanmıştır. HEPA filtreleme ve toz çıkartma sistemleri "güvenli değişim filtreleri" olarak tasarlanmıştır. Ekipman tasarımı, proses adımları arasındaki transfer sayısını minimuma indirmek için bir değer akış haritasıyla başlayacaktır (hem küçük- hem büyük-ölçekli proses akışları tam esnekliğe sahip olacak şekilde). Bütün muhafaza vanaları 150 mm delikle standartlaştırıldı ve ara toptan konteynerleri (IBC'ler) geometrik ölçek-büyütme kapasitesine (1–120 kg) sahiptir. Temizlik doğrulaması ile alakalı maliyetlerin ve gecikmelerin önüne geçmek için tek kullanımlık bir Hicoflex® Torba opsiyonu da mevcuttur.

GEA’nın yaklaşımı, muhafaza ara yüzleri lehine izolasyon tulumlarının kullanımını ortadan kaldırmak için muhafaza alanındaki uzmanlığını kullanmaktır. (BUCK® MC yüksek-muhafaza vanaları ve Hicoflex®). Bunlar hem GEA'nın ileri granülasyon, muhafaza ve sıkıştırma teknolojileri ile hem de toz dağıtım izolatörü ve çıkış yönünde daha ileride yer alan kapsül dolum ve tablet kaplama elemanları gibi üçüncü-şahıs ekipmanı ile ara yüz oluşturarak tamamen muhafazalı, tozdan-kapsüle bir tesisi açık çalışma ortamında sağlayacaktır. Güvenlik perspektifinden, ekipmanın her bir ögesi, maksimum muhafaza sağlamak için negatif oda basıncında çalışmak üzere tasarlanmıştır; çapraz-kontaminasyonu önlemek için her temizlik proses otomatikleştirilmiş ve doğrulanmıştır; ve bütün ekipman bağımsız olarak SMEPAC (Ekipman Partikülleri Hava Konsantrasyonunun Standartlaştırılmış Ölçümü) testine tabi tutulmuştur.

Tedarik Kapsamı

Farma Müşterisi Penn PharmaConnect
şekil 2: PharmaConnect® “duvara geçmeli” sistem

Yeni tesis, Avrupa'daki ilk PharmaConnect® “duvara geçmeli” sistem kurulumuna sahiptir. Bu, farmasötik formülasyon bilim insanlarının, teknikleri değerlendirmek için çeşitli işleme teknolojilerini kullanmalarına ve geliştirme-ölçekli granülasyon ve kurutma esnasında ürün kalitesinin optimize edilmesine imkan tanımaktadır. Buck® MC kelebek ayırma vanası muhafaza ara yüzlerinin ve tek kullanımlık Hicoflex® bağlantılarının eklenmesi ile bu yenilikçi teknoloji, en yüksek seviyede cGMP üretimi ve yüksek etkili içeriklerin IBC'ler ve/veya işleme ekipmanları arasında güvenli şekilde aktarılmasını sağlamaktadır. Islak granülasyon için - PharmaConnect® sistemine sahip - muhafazalı AR&GE hattı ayrıca eksipiyan ve yüksek etkili tozların dağıtımını, PMA™ granülasyon ve FlexStream™ akışkan yataklı işleme, kuru öğütme, granül toplama ve karıştırma, hat dışı yıkanan ECM'li (değiştirilebilir sıkıştırma modülü) MODUL™ P tablet presi kullanarak tablet sıkıştırma ve pelet kaplamayı içermektedir. Üretim hattı, granülasyon ve kurutma için GEA’nın PMA™ 150 ve FlexStream™ 1000 ile donatılmıştır.

Ayrıca tesis, doğrudan sıkıştırma için muhafazalı bir AR&GE hattına ve tozlar, API ve eksipiyan dağıtımı, kuru öğütme, toz toplama ve karıştırma için muhafaza ara yüzü sağlayan ayrı bir üretim hattına sahiptir. Makinenin ürünle temas eden tüm bileşenlerini muhafaza eden ve hat dışında yıkanan, ürün değişimlerinde bile yüksek üretkenlik seviyesini korumak için 30 dakika içinde çıkartılıp değiştirilebilen bir ECM'ye sahip MODUL™ P tablet presi dışında ekipmanın tamamına yerinde-temizlik yapılabilmektedir.

Maddi Sonuçlar

Sıvı Tabakalama Web

Yeni tesis, Penn Pharma'yı oldukça toksik ilaçların dünyanın en ileri ve verimli tesislerinden birinde geliştirilmesi ve üretimi için tek bir kaynağa dönüştürmüştür. Proje, tesisin kapasitesini önemli oranda artırmıştır ve şirket artık standart iki vardiyalı çalışma ile yaklaşık 500 ek parti üretimi yapabilmektedir. Üretim tesisinin tamamı, izolasyon tulumları giymeden operatörlere güvenli çalışma ortamı sağlamak üzere maksimum muhafaza sunmak için tasarlanmıştır. Bu, operatörlere ve daha geniş bir çevreye koruma sağlamanın birincil yolu olarak muhafazalı mühendisliği kullanarak farmasötik endüstrisinin ve sağlık ve güvenlik kurumlarının taleplerini karşılamaktadır. Ayrıca Penn'in uluslararası müşterilerine, üretim operasyonlarının çevre üzerindeki etkilerinin yakından yönetildiğine dair güvence sağlayarak, oldukça katı kurumsal etik sorumluluklarını sürdürmelerine imkan sağlamaktadır.

Gerçek Faydaları

Yüksek Tesirli Ürünlerin İşlenmesi

Yeni tesis, daha fazla üretkenlik ve esneklik, personel için daha iyi bir çalışma ortamı sunmaktadır. Tek bir teknoloji ortağı ile çalışma, hızlı ve etkili bir iletişim kurulmasını, projenin daha düşük maliyetli olmasını ve kolay yönetilmesini sağlamıştır. Penn Pharma, ara yüz güvenliği, ara yüzleri yönetmek için bir mühendislik müteahhidine herhangi bir ödeme yapılmaması, GEA şartlarına göre tek bir para biriminde tek bir kontrat yapılması ve kapsam tasarrufu bakımından fayda sağlamıştır. Anlaşmadan itibaren Penn ve GEA, zorlu bir zaman programına ve kısıtlı bütçeye rağmen nihai sonuç için birlikte çalışmış: ilk kaplamalı tablet ürün partisi, GEA'nın Penn Pharma'dan ilk siparişini almasını takiben 12 ay içinde teslim edilmiştir. Bütün FAT, IQ ve OQ prosesi, PQ ve üretime geçmeden önce yeterli seviyede bir doğrulama sağlamak üzere ortaklaşa yönetilmiştir.

Benzer şekilde, bina ve yardımcı hizmetler seçimi hususunda GEA, hazır HVAC sistemlerinin ve arıtılmış su ünitelerinin modüler streil odalara bağlanmasına yardımcı olarak teslim sürelerini ve etkili bir bütçe kontrolünü garantilemiştir. Prosesin tamamı uzmanlıkla uygulandı ve ekipman çeşitli ülkelerden temin edilmesine rağmen, her bir kalem ilgili steril odaya zamanında monte edilmiştir. Tesis artık AR&GE, pilot üretim ve tam üretim tesislerini tek bir çatı altında toplayarak, kesintisiz geçiş ve üretim seviyeleri arasında ölçek büyütme imkanı sağlamaktadır. Bütün ara yüzler SMEPAC şartlarına uygun olarak katı muhafaza testlerinden geçtiğinden GEA, Penn Pharma şartlarına uygun güvenli ve üretken bir tesis sağlamak için muhafaza teknolojisi alanındaki uzmanlığını kullanmıştır.

Bir Penn Pharma temsilcisine göre: "Dış kaynaktan tedarik pazarındaki müşterilerimiz için yenilikçi ve eşsiz bir tesis oluşturduğumuza inanıyoruz. Bu yüksek etkili katı dozaj tesisi, merkezinde son teknoloji bir mühendislik bulunan gerçek muhafazalı üretim operasyonudur (CMO). Müşterilerimiz için pazara hız katmak üzere esneklik sağlamakla kalmıyor, aynı zamanda bir o kadar önemli olan en yüksek temizlik, operatör güvenliği ve çevresel etki kontrollerini de sağlıyor.”

İnceleme: Proje Hedefleri

Farma Müşterisi Penn Tek Kullanımlık Muhafaza
Hicoflex™ Tek Kullanımlık Muhafaza

Güvenlik: Tesis, mesleki maruz kalma limitleri (OEL'ler) 8 saatlik ağırlıklı ortalama (TWA) bazında 0.01 µm/m3 seviyesinde olan çok sayıda API'lerle (Aktif Farmasötik İçeriklerle) çalışmak üzere tasarlanmıştır. Yaklaşım, rutin operasyonlarda kişisel koruyucu ekipman ihtiyacını ortadan kaldıran negatif basınç ekipmanı ile başladığından pek konvansiyonel sayılmamaktadır.

Kalite: Yeni muhafazalı işletimin, ABD, Japonya, Güney Amerika ve Avrupa dahil olmak üzere tesisten destek alan global pazarların düzenleyici ihtiyaçlarını karşılaması gerekmektedir.

Teslimat: Tesis, müşterileri geliştirme, ilk aşama ve ticari tedarik sürecinde destekleyecek kadar esnektir. Oldukça hızlandırılmış bir zaman programı vardı ve bir otoparkın 12 ay içinde işlevsel bir tesise dönüştürülmesi gerekmekteydi.

Maliyet: Kalite ve güvenlikten asla taviz verilemezdi; başarılı ekipman tedariki anahtar noktaydı. Son teknoloji ekipmanı, rekabetçi pazar fiyatlarından almak için sağlam bir FMEA seçim prosesi ve ticari teklif analizi yapıldı.

İnsanlar: Harici bir proje tasarım ve konstrüksiyon ekibi tarafından desteklenen ve beş proje üyesinden oluşan bir başlangıç ekibinin odak noktası, pazara sürme hızıydı. Tam bir formülasyon, kalite, doğrulama, mühendislik, düzenleyici ve işletimsel beceriler ve bütçe kontrolü dahilinde her şey, pazar-lideri bir tesis oluşturmak üzere bir araya getirilmişti.

Geri