Liyofilizasyon flakonları normal olarak işleme ve dolum öncesi yıkanarak sterilize edilir, bu işlemleri yapmak için - gereken muhafaza seviyesine bağlı olarak - steril odalar, yıkama makineleri ve sterilizasyon tünelleri gerekmektedir. Ancak verimliliği arttırmak ve hem zamanı hem maliyeti azaltmak için ön-yıkama yapılmış ve sterilize edilmiş, kullanıma hazır paketleme malzemeleri bir çözüm sunabilir ve genel prosesi iyileştirebilir.

Kullanıma Hazır Raflı Şişeler

Yeni geliştirilen ürünler, giderek küçülen partiler, daha yüksek etkili ürünler ve esnek, verimli flakon ve şırınga dolum çözümleri ihtiyacından dolayı, farmasötik ve biyoteknoloji endüstrisi tarafından dondurarak kurutma prosesinin daha hızlı, daha güvenli ve özellikle ürün değişiklikleri bakımından daha düşük maliyetli olması yönünde devamlı bir talep mevcuttur.

Böyle bir ürün de SCHOTT tarafından yeni geliştirilen adaptiQ® standlı flakon sistemidir. Mevcut stand dolum sistemleri ile kullanılabilmekte ve farmasötik şirketlerinin stand içindeki şişeleri dondurarak kurutmasına ve elleçlemesine imkan sağlamaktadır. GEA ile işbirliği içinde sistem, hem standart pilot tesiste hem de üretim ölçekli liyofilizatör içinde özellikle standart yükleme ve boşaltma sistemi ile elleçleme kapasitelerini değerlendirmek üzere dondurarak kurutma prosesi bakımından uygunluğundan emin olmak için test edilmiştir.

"Flakonlar temiz, steril ve kullanıma hazır olarak mühürlü stant/tepsi konfigürasyonunda temin edilmektedir. Kullanıcı daha sonra standı/tepsiyi manuel veya otomatik olarak açılmak üzere muhafaza alanına - açık/kapalı RABS sistemi veya bir izolatör olabilir - getirilebilir." 

adaptiQ®

ALUS™ Ürün Müdürü Johannes Selch, GEA'da sonuçları şöyle değerlendirmiştir: "SCHOTT ile birlikte odak noktamız, stantlı flakonların dondurarak kurutulma prosesini bir üretim ortamında, özellikle elleçleme bakımından (yükleme ve boşaltma) nasıl etkilediğini görmekti. En net avantajı, dolum hattından önce bir yıkama makinesi veya steril tünel gerekmemesidir. Flakon şişeleri temiz, steril ve kullanıma hazır olarak mühürlü stant/tepsi konfigürasyonunda temin edilmektedir. Kullanıcı daha sonra standı/tepsiyi manuel veya otomatik olarak açılmak üzere muhafaza alanına - açık/kapalı RABS sistemi veya bir izolatör olabilir - getirilebilir." Özünde, bütün proses adımları stant içinde yapılabilir, elleçleme düzgün ve güvenilirdir ve camdan-cama temas yoktur. Konteyner üretimi, depirojenizasyon ve yıkama, standa yerleştirme işlemi öncesinde yapılır; paket sonrasında gaz Etilen Oksit (ETO) ile sterilizasyona tabi tutulur. Şişe/tepsi aktarımı, dolumu, tapaların takılması, liyofilizasyon ve bastır-kapat kapaklarla kapatma işlemlerinin tamamı, şişeler stant içindeyken yapılabilir. Proses-İçi-Kontrol ve presleme için floakon şişelerinin stanttan çıkartılması ve sonraki işleme adımları için yeniden takılması gerekir.

Sözlerine şunları eklemiştir: "Normal olarak bir dondurarak kurutma prosesi gerçekleştirirken, kullanıcının şişe çerçeve veya tepsilerini yıkaması ve sterilizasyon yapması gerekir. Ve proses sonrasında yıkama/sterilizasyon adımının tekrar edilmesi gerekir. Stantlı şişelerde artık böyle bir durum yoktur; tek kullanımlı, kullan-at bir teknolojidir ve liyofilizasyon-sonrası yıkama adımı gerekmez.”

Diğer Anahtar Noktalar

Esneklik: mevcut stantlı dolum ekipmanı kullanılabilir, küçük partilerin dolumu için optimize edilmiş makineler mevcuttur

Ürün kalitesi: flakonlar temiz, steril ve kullanıma hazır stant/tepsi içinde temin edilir; aktarım, dolum ve bitiş esnasında camdan-cama temas yoktur; ve sistem oldukça yüksek etkili ürünler için daha fazla güvenlik avantajı sağlamaktadır.

Mülkiyet maliyeti: Daha az sermaye kullanılır ve işletme maliyetleri azalır, dolum esnasındaki defolar minimuma iner ve gereken steril oda alanı azalır.

Boyut Çeşitliliği

Bireysel stantlar birbirlerine bağlanabilir ve endüstri standardı tepsi formatı içinde 2/4R (100 şişe) ve 6/8/10/15R (48 şişe) ila 20/25/30R (25 şişe) arasında değişen geniş bir boy yelpazesi mevcuttur. Şişeler stant içinde boyunlarından tutulur, yüksek sertlikte bal peteği yuvalar içinde şişenin çevresi boyunca üç klipsle sabitlenir. O nedenle diğer şişelerle temas edemezler, bu da çizikleri ve kırılmaları önler, sonuç olarak ret oranını azaltır. Stantların ayrıca dondurarak kurutucu için duvarları, manuel çıkartma için elle açma yeri ve hassas konumlandırma için hizalama kılavuzu bulunmaktadır. Mevcut stant doldurucular ve özgün esnek dolum ekipmanı için tasarlandığından, sistem ölçeği araştırma ve geliştirmeden (AR&GE) ticari üretime büyütülebilir. 

Test Koşulları Altında

Johannes: "Stantlar ister birbirlerine sabitlenmiş ister serbest bırakılsın, stantlı flakon şişeleri standart tepsi yükleme sistemi kullanarak test ederken mükemmel derecede iyi performans gösterdiler," diye belirtmiştir. "Standart sistem kullanarak boşaltma da problemsizdi. Birbirlerine bağlanabilmeleri büyük olasılıkla manuel elleçlemede daha büyük bir rol oynamakta; ancak otomatik sistemler için stantlar, bağımsız üniteler şeklinde de kullanılabiliyor. Geliştirmede ve oldukça pahalı ürünleri küçük partiler halinde işlerken, bağlantı özelliği manuel yükleme ve boşaltmaya imkan sağladığı için avantajlıdır," diyor ve ekliyor: "Buradaki anahtar avantajlar, basitleştirilmiş ve dengeli yükleme/boşaltma, daha yüksek yükleme/boşaltma hızlarından dolayı daha az hizmet dışı kalma süreleridir."

Stant içine yerleştirme/stanttan çıkartma kolaylıkla otomasyona bağlanabilir ve aşağıdaki avantajları sağlar

  • şişelerin güvenilir şekilde çıkartılması (teker, teker veya parti halinde)
  • tartım/kapanma kontrolü sonrasında şişelerin dengeli şekilde geri yerleştirilebilmesi.

Stantlı işlemede daha fazla ilerleme için makine satıcıları ile araştırmalar devam etmektedir. Muhafaza sorunları da stantlı şişe kullanımı ile önlenebilir, hem açık hem kapalı RABS, izolatörler, GEA'nın Otomatik Yükleme ve Boşaltma Sistemi (ALUS™) için uygundur.

Kapasite Sınırlaması

Kapasite bakımından Johannes şöyle devam ediyor: "Stantlı veya stantsız olarak, çerçevesiz veya tepsisiz standart bir yükleme/boşaltma prosedürü kullanarak kaç tane flakonun işlenebileceğini hesapladık. Standart raf boyutlarında bir dondurarak kurutucu kullanıldığında, stantsız şişelerle (altıgen format) kıyaslandığında stantlı şişelerle proses kapasitesinde %40'a kadar bir azalma kaydedilmiştir."

Sonuçları yorumlayan Johannes: "Genel verimliliği arttırmak için dakikada 200-300 stantlı flakon şişe işleyebiliyoruz (100 şişe/stant, 2-3 stant/dak anlamına gelir) ancak %40 kapasite kaybı önemli. Stantlı şişeleri tam olarak kullanmak ve gelecekte bu kaybı telafi etmek için soruna tasarım aşamasında eğilmek ve özel yapım dondurarak kurutucular üretmek gerekir."

Stantlı şişelerin ilk başta çok pahalı ürünleri işlemek için kullanılacağı öngörülmektedir. Sistemin yapısından gelen daha yüksek denge özelliğinin, yüksek değerli veya yüksek etkili bileşikler için büyük bir fayda sağlayacağı açıktır. Ve şişelerin düşmemesini veya hasar görmemesini garanti edebilmek, anahtar bir avantajdır. Yüksek muhafazalı bir tesiste veya sınırlı tedarikli toksik bir ürünle çalışırken, stantsız şişelerin %0.02'lik bir ortalama düşme oranı bile problem yaratacak ve düzeltmesi zaman alacaktır.

Johannes şöyle eklemiştir: "Güncel trend, stantlı şişelerin yüksek hacimli, düşük değerli ürün işlemesinde kullanılmayacağı ve sadece küçük partilerde yüksek değerli ürünler için kullanılacağı yönündedir. Bu, otomatik yükleme ve boşaltma sisteminin kullanımını içermemektedir, ancak operatör müdahalesini önlemek, kontaminasyon riskini azaltmak ve hem ürünü hem de kullanıcıyı özellikle yüksek etkili ürünlerde korumak için otomatik yükleme/boşaltma sistemleri giderek daha fazla kullanılmaktadır."

İşleme Testleri

Pilot-tesis ölçeğinde yapılan karşılaştırmalı bir kurutma testinde, standart dondurarak kurutucu içinde %3'lük bir manitol solüsyonu işlenmiştir. Stantlı ve stantsız (altıgen format) şişeler kullanılmıştır. Test, şişelerin stant içine yerleştirilmesinin %10 daha hızlı bir kurutma döngüsü sağladığını göstermiştir Etrafındaki plastiğin, herhangi bir negatif yalıtım etkisi olmadığı ve şişeler stant içinde daha az yoğun şekilde düzenlendiğinde toplam kurutma süresi üzerinde pozitif bir etki sağladığı sonucuna varılabilir.

Üretim-seviyesinde bir dondurarak kurutucuya ölçek yükseltilerek, %3 manitol solüsyonu ile karşılaştırmalı bir test yapılmıştır. Yine benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Ayrıca tapalar de incelenmiş ve sonuç, her iki şişe seti için neredeyse aynı olmuştur. Ancak şişelerin stant içine sabitlenmesinin, tapaların dondurarak kurutucu raflarına yapışmasını önlemesi ve prosedür esnasında stantlı şişelerin hiçbir şekilde düşmemiş olması dikkat çekici bir sonuçtur.

Nem kalıntısı (bakiye) değerlerine bakıldığında, stantlı şişe sonuçlarının, konteynerlerin kenarlarındaki stantsız şişelere göre biraz daha iyi olduğu kaydedilmiştir. Şişeler arasındaki ek alan, süblimasyon akışını arttırmakta ve toplam nem kalıntı seviyesini azaltmaktadır. Johannes : "Genel olarak, bakiye nem seviyelerindeki küçük farklılık haricinde, üretim ölçekli dondurarak kurutma prosesinde stantlı ve stantsız şişeler arasında fark yoktur. Veriler kıyaslanabilirdir." diye belirtmiştir.

"Ancak farmasötik pazarı için, stantlı şişelerin hem pilot hem tam ölçekli dondurarak kurutucularda ve standart bir yükleme/boşaltma sistemi ile risksiz etkili bir şekilde kullanılabildiğini, aynı zamanda normal altıgen şişe formatı kullanımı ile kıyaslandığında aynı sonuçların elde edilebileceğini göstermek önemlidir (Şekil 4). Bildiğimiz kadarıyla, söz konusu liyofilizasyon yapılmış nihai ürünlerin çözülmesi olduğunda stantlı şişelerin herhangi bir dezavantajı yoktur.

Özetlemek gerekirse, SCHOTT adaptiQ® floakon şişeleri stantlı şekilde dondurarak kurutmaya imkan sağlamaktadır ve bu stantların mevcut otomatik yükleme ve boşaltma sistemlerinde kullanılabileceğini göstermek mümkündür. Farmasötik endüstrisinin, standın kanıtlanmış bir malzemeden yapılmış olması gereksinimini karşılamak ve şişeleri stanttan çıkarmak zorunda kamadan hassas formülleri dondurarak kurutmak için şişelerin tabanına serbestçe erişmek mümkündür. Stant-ve-tepsi konfigürasyonu, önceden doldurulabilir şırıngalarda kullanıldığı gibi, eşdeğer veya daha hızlı kurutma döngüleri sağlayan daha düşük paketleme yoğunluğu sunmaktadır.

Doldurmaya hazır steril şişelerin konvansiyonel şişelere göre daha yüksek fiyatlı olması, toplam sahip olma maliyeti (TCO) seviyesinde telafi edilmenin ötesine geçecektir. Yatırım, enerji kullanımı ve yardımcı hizmet tüketimi, yıkama makinelerinin, enjeksiyon için su (WFI) ve sterilizasyon tünellerinin kaldırılmasıyla tamamen azaltılabilir. Ayrıca Büyük Farma oldukça muhafazakar bir endüstri olmasının rağmen, hem AR&GE hem de tam ölçekli üretimde bu teknoloji için net uygulamalar bulunmaktadır. Bir sistem hali hazırda Asya'da, başlangıç aşamasında hayata geçmiştir. Geri itmeli bir boşaltma sahibine sahip bir GEA dondurarak kurutucudan oluşmaktadır ve tam-ölçekli üretimin 2015'te başlaması beklenmektedir.

Sonuç

Standart dondurarak kurutma ve şişe elleçleme üretim döngülerinde stantlı flakonların standsızların yerine geçmesi pek mümkün görünmemektedir. Ancak bu yenilikçi gelişme, gelecekteki üretimler için yeni olanakların kapısını açmaktadır. Stantlı şişe elleçlemesi, mevcut ve kanıtlanmış liyofilizasyon ekipmanında kolaylıkla uygulanabilir ve o nedenle hem stantlar hem teknoloji "kullanıma hazırdır."

Kaynakça

  • F. Merlie, “Higher Efficiency for Pharmaceutical Companies,” SCHOTT Solutions1, 43–45 (2014).
  • G. Deutschle, “Schott fills a Need to Improve Efficiency,” Man. Chem. (www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/Schott_fills_a_need_to_improve_efficiency/97826).

Geri