Tek hazneli işlemede bir çok teknik kullanılabilir, ancak temel kurutma prensibi, hazne içinde vakum uygulanmasına dayanır ve böylece granülasyon sıvısının evaporasyon sıcaklıklığı büyük oranda azaltılır. Bu yazı, iki ek tekniğin verimliliklerini kıyaslamaktadır: mikrodalga kurutma ve gaz sıyırma.

Kurutma Verimliliğinin Arttırılması

Tek hazneli işleme, yüksek parçalayıcılı ıslan granülasyon ve kurutma için oturmuş bir farmasötik üretim tekniğidir, genellikle yüksek etkili onkoloji maddeleri veya hormonlarının üretimi için yüksek muhafaza seviyesi gerektiğinde kullanılır. Tek hazneli işlemede bir çok teknik kullanılabilir, ancak temel kurutma prensibi, hazne içinde vakum uygulanmasına dayanır ve böylece granülasyon sıvısının evaporasyon sıcaklıklığı büyük oranda azaltılır. Geleneksel ısı kaynağı, ısıtılmış kurutucu duvarlarıdır ve ısı transferi, doğrudan duvarların yüzey alanı ve ürün hacmi ile alakalı olup, küçük ölçekli kullanım için çok etkili bir metottur. Kurutma prosesini iyileştirmek ve kurutma sürelerini kısaltmak için, özellikle büyük ölçekli operasyonlarda, ek kurutma teknikleri uygulanabilir.

Geçmiş Bilgisi

 Tek hazneli işleyiciler için farklı kurutma tekniklerini kıyaslayan bir literatür araması, aşağıdakileri göstermiştir:

  • gaz sıyırma, evaporasyonu iyileştirmek için ürün kütlesine bir inert gaz enjeksiyonu ile kurutma süresini %50'ye kadar azaltır 1
  • devamlı etkili sıyırma gazı beslemesi sayesinde daha kısa kurutma süreleri elde edilebilir2
  • devamlı sıyırma gazı besleme sistemi, kurutma süresini uzatmadan eğme opsiyonları veya mikrodalga teknolojisi gibi pahalı, yüksek bakım gerektiren aksesuarların yerine geçer.3

Bu iddiaları, özellikle gaz sıyırmanın kurutma süresini uzatmadan mikrodalga teknolojisinin yerine geçebileceği iddiasını doğrulamak için bir çalışma yapılmıştır.

Kurutma Tekniği Prensipleri

Vakumlu Kurutma: Bütün tek hazneli işleyici kurutma teknikleri, vakumlu kurutmayı temel almaktadır.4 Temel önerme, bir sıvının kaynama noktasının düşük basınçlarda azalmasıdır (örneğin suyun 40 mbar'da kaynama noktası is 28 °C'dir); bu da daha düşük kurutma sıcaklıkları sağlar ve ürünün ısıtılması için daha az enerji girdisi gerekir. Evaporasyon için gereken enerji, tek haznenin ısıtılmış ve gömlekli hazne ve kapağından iletilir. Temas yüzey alanının ürün hacmine oranı da o nedenle vakumlu kurutma prosesinde çok önemlidir, ancak üretim ölçekli ünitelerde kullanımını sınırlayan da yine bu orandır: proses kazanı ne kadar büyükse, temas yüzeyi/hacim oranı da o kadar istenmeyen seviyeye gelir ve kurutma süresi de o kadar uzar (Şekil 1a ve 1b).

Gaz-Sıyırma: Gaz-sıyırma, küçük miktarda gazı kurutma aşamasında ürün kütlesine enjekte ederek vakumlu kurutmayı arttırmaktadır. Nasıl çalıştığına dair bir çok teori vardır:

  • kazan içindeki toz yatağı üzerindeki kısmi basınç düşmesinin arttırılması ve evaporasyonun iyileştirilmesi ile
  • duvarda ürüne gelen ısı akışının arttırılması ile
  • nem absorpsiyonu ile
  • buharın vakum sistemine aktarımının iyileştirilmesi ile.

Ancak bazı sınırlamalar mevcuttur:

  • genellikle gaz ısıtılmaz, o nedenle ısıtılmış suvar hala tek kurutma enerjisi kaynağıdır
  • kazan içindeki basınç, gaz eklenmesi nedeniyle * 'saf' vakumlu kurutmaya kıyasla - daha yüksek olabilir ve arttırılan evaporasyon hızı etkisini dengeleyebilir.

Yani, her ne kadar gaz sıyırma vakumlu kurutmaya göre daha düşük nihai nem seviyeleri üretse de, kurutma süresi üzerindeki etkisi büyük oranda proses ayarlarına bağlıdır. Ve kurutma enerjisi sadece ısıtılmış hazne gömleğinden geldiği için - yani halen mevcut temas yüzeyine ve mümkün olan maksimum duvar sıcaklığına bağlı olduğundan - ölçek büyütme problemi devam eder. Ayrıca kurutma süreleri, üretim ölçekli ekipmanda daha uzun olacaktır. O nedenle bu teknoloji, daha çok küçük ölçekli tesislerde faydalı olurken, üretim ölçeğinde daha az faydalıdır.

Mikrodalga Kurutma: Mikrodalga kurutma, evaporasyonu iyileştirmek için proses içindeki solventler tarafından absorbe olması istenilen ek enerji beslemesine dayanmaktadır. Mikrodalgalar, dik elektrik ve manyetik alanların birleşik gücü altında magnetronlar tarafından üretilen bir tür elektromanyetik enerji (300 Mhz–300 GHz) formudur. Farmasötik endüstrisinde en yaygın kullanılan frekans, vakumla birlikte sağladığı avantajlardan dolayı 2450 MHz'dir.5

Mikrodalga ısıtma bir doğrudan ısıtma metodudur. Mikrodalgalar tarafından üretilen hızlı değişen elektrik alanında kutupsal malzemeler, alanın yönüne göre kendilerini yönlendirir ve yeniden yönlendirir. Alandaki hızlı değişimler — 2450 MHz'de, alanın yönü saniyede 2450 milyon kez değişir — hızlı moleküler yeniden yönlendirmeye, dolayısı ile sürtünme ve ısınmaya neden olur. Farklı malzemeler, mikrodalgalara maruz kaldığında enerji absorpsiyon seviyesine bağlı olarak farklı özellikler gösterir, bu da kayıp faktörü ile nitelendirilir.

Farmasötik endüstrisinde yaygın olarak kullanılan malzemelerin özellikleri göz önünde bulundurulduğunda, mikrodalga enerjisi farmasötik formüllerin kurutmasına uygundur. Islak granülasyondan sıkça kullanılan sıvılar (su ve alkol), diğer standart ıslak granülasyon içeriklerinden (laktoz, mısır nişastası örneğin) çok daha yüksek kayıp faktörlerine sahiptir, bu da daha yüksek mikrodalga enerji absorpsiyonu ve bu sıvıların istenilen şekilde ısıtılmasını sağlar.

Şekil 1a: Temas yüzeyi ile hazne hacmi arasındaki oran (referans hattı = 75 L boy).

Şekil 1b: Vakumlu ve mikrodalga kurutma için ölçek büyütme kurutma süreleri.

Kurutma proseslerinde ölçek büyütme

Teorik Verimlilik Kıyaslaması

Gaz sıyırma ve mikrodalga kurutmayı teorik olarak kıyaslamak için, gaz veya mikrodalga enerjisi tarafından giderilebilecek ek su miktarı hesaplaması (sadece vakumlu kurutmayla giderilen suya ek olarak), nemi absorbe eden kuru hava ve enerji sağlayan mikrodalganın fiziksel özellikleri bazında yapılmıştır.

Temel olarak, iki farklı kurutma tekniği tarafından absorbe edilebilen/buharlaştırılabilen su miktarını kıyaslamak için 75 L'lik bir tek hazneli işleyicinin (pilot-ölçekli) spesifikasyonları kullanılmıştır.

İki metodu kıyaslayabilmek için teorik hesaplama bakımından bazı ön varsayımların yapılması gerekir:

  •  teorilerden birine göre gaz-sıyırma enerji transferini arttırsa da, teorik hesaplamada göz önünde bulundurulmaz ve ısıtılan gömleğin sağladığı enerjinin (hazne duvarından termal iletkenlik) iki kurutma sisteminde aynı olduğu varsayılır
  • sıyırma gazının hazneye girdiğinde tamamen kuru olduğu ve üründen geçtikten sonra %100 nem ile doyduğu
  • bütün mikrodalga enerjisinin kullanılan solventi buharlaştırmak için uygulandığı
  •  kullanılan granülasyon solventinin su olduğu varsayılır.

Bu varsayımlar bakımından, gerçekte tüm mikrodalga enerjisinin evaporasyon için kullanılmadığı, sıyırma gazının da makineden çıkarken aslında %100 doymuş olmadığını belirmek gerekir: Gerçek evaporasyon hızının da bu nedenle hesaplanan sonuçtan daha düşük olması beklenir.

Gaz Sıyırma Hesaplamaları

75 L'lik bir makinede kullanılan gaz akışı, ekipman üreticisine bağlıdır. Ancak verilerimize göre, maksimum akış 35 ile 100 L/dak arasında değişmektedir.5 Hesaplamalarda oda sıcaklığında kuru arıtılmış hava kullanıldığı temel alınmaktadır (20 °C). Bu sıcaklıkta, havanın maksimum su içeriği 17.3 g/m3'tür.

Havanın ürüne girerken mutlak surette kuru olduğunu (%0 BN), ve makineden çıkarken tamamen doymuş olduğu varsayarak, sırasıyla maksimum 0.9169 g/dak ve 1.73 g/dak su, dakikada 35 L ve 100 L hava akışlarında giderilebilir.

Hava ısıtıldığında nem tutma kapasitesinin artacağı iyi bilinmektedir. Örneğin 60 °C hava maksimum 130 g/m3 su içerebilir. Ancak prosese ısıtılmış hava verilmesi, 35 L/dak'da 4.55 g/dak, veya 100 L/dak'da 13 g/dak ek su giderimi sağlamayacaktır. Bunun nedeni, hava ürün ile temas ettiğinde sıcaklığı ürününkine ayarlanacaktır. Eğer örneğin kurutma 40 mbar'da yapılırsa, ürünün sıcaklığı 28 °C olacaktır, yani hava da 28 °C olacaktır, o nedenle nem absorpsiyon kapasitesi yaklaşık 30 g/m3 (veya sırasıyla 1.05 g/dak ve 3 g/dak) olacaktır.

Isıtılan havanın enerjisi ürün sıcaklığına düştüğünde evaporasyon için enerji sağlar, ancak havanın absorpsiyon kapasitesini etkilemez ve o yüzden bu hesaplamaya dahil edilmez. Bu, gaz sıyırmada havanın neden nadiren ısıtıldığını açıklamaktadır (artan tesis karmaşıklığı ve kurulum maliyeti de eklenebilir).

Mikrodalga Hesaplamaları

75 L'lik tek hazneli bir işleyici, 3 kW magnetron içerir. Fiili mikrodalga çıkışı 2.4 kW ile sınırlıdır, bu da 2.4 kJ/saniye enerji beslemesine tekabül etmektedir. Hazne içindeki basınç 40 mbar ise (hazne basıncı mikrodalga ile çalışırken 30-100 mbar olmalı), evaporasyon suyunun gizli ısısı 2433 kJ/kg'dır. 2.4 kW mikrodalga çıkışı ile her dakika ürüne 144 kJ enerji verilir, bu da 59.19 g su buharlaştırmak için yeterlidir.

Kıyaslama

İki kurutma tekniği ile dakikada giderilebilecek/buharlaştırılabilecek ekstra su miktarı kıyaslandığında, mikrodalga teknolojisinin gaz sıyırmaya göre prosesten zaman birimi başına belirgin şekilde daha fazla su giderebileceği açıktır: gaz sıyırma için 0.9169 g/dak'ya karşın mikrodalgada 59.19 g/dak (Tablo II). Gaz sıyırma için kullanılan hava 60 °C'ye ısıtılsa ve 100 L/dak maksimum akış kullanılsa bile, su absorpsiyon kapasitesi mikrodalganın oldukça altında kalmaktadır (12.74 g/dak'ya karşın 59.19 g/dak).

Deneysel Kıyaslama

Teorik hesaplamaları doğrulamak için, UltimaPro™ 25 (25 L hazne kapasiteli tek-hazneli işleyici, GEA Farma Sistemleri, Belçika) kullanılarak küçük ölçekli bir deneme yapılmıştır. Kurutma sürelerinde herhangi bir partikül boyu veya gözenek etkisini önlemek için denemede, suyla ıslatılmış laktoz tozu (Lactochem İnce Toz, Domo) granüle edilmeden kullanılmıştır.

Laktoz monohidrat (8 kg) manuel olarak makineye yüklenmiştir. Arıtılmış su (1 kg) 2 bar'da bir basınç kazanı ve düz yayılımlı sprey nozül (LX2, Delavan) kullanılarak pervane 200 rpm'de çalışırken granül oluşturmadan homojen bir su/laktoz karışımı elde etmek için laktoz üzerine spreylenmiştir. Su eklendikten sonra karıştırma işlemine, kurutma fazı başlamadan önce 1 dakika devam edilmiştir.

Sıvı eklendikten sonra ve kurutma fazı esnasında ürünün nem içeriğini belirlemek üzere numuneler alınmıştır. (100°C'de nem dengesi ile Mettler Toledo Halogen kullanarak, dengeli hale ulaşana kadar [program 2]). Kurutma bitiş noktası, kurutmada %2 kayıp olarak seçilmiştir. Kurutma fazı esnasında kullanılan parametreler Tablo III'te özetlenmiştir. Bu denemeler için gömlek ısıtma, iki kurutma teknolojisinin farklı su giderme kapasitelerini gösterebilmek amacıyla minimumda tutulmuştur. Sonuçlar, Tablo IV ce Şekil 2'de özetlendiği üzere, teorik hesaplamaları doğrulamakta ve mikrodalgaların gaz sıyırmaya göre çok daha yüksek su giderme kapasitesi olduğunu göstermektedir. Tablo III'teki ayarları kullanarak mikrodalgalar, 40 dakikada suyu (yaklaşık 1 kg) giderebilmiştir, gaz-sıyırma ise aynı miktarı 3 saatten uzun sürede giderebilmiştir.

Bu çalışmanın sonuçları bakımından, gerçek proses ortamında hazne gömleği ısıtılacaktır ve evaporasyonu arttırmak için enerji sağlayacaktır. O nedenle gerçek kurutma süreleri, yukarıda açıklanan deneysel düzenden daha kısa olacaktır (hem gaz sıyırma hem mikrodalga kurutma için). Hazne gömleğinden sağlanan enerji, gaz-yardımlı vakumlu kurutma prosesinde suyun evaporasyonu için en önemli enerji kaynağıdır, ancak mikrodalga kurutmada evaporasyon enerjisinin çoğunluğu mikrodalga ile sağlandığından, burada daha az önem arz etmektedir. Bu özellikle kurutma prosesinin ölçeğinin büyütülmesinde göz önünde bulundurulması gereken önemli bir husustur.

Mikrodalga kurutma ile magnetron gücü, makine boyuyla bağlantılıdır, ürün kilogramı başına ölçekten bağımsız olarak sabit bir enerji beslemesi sağlar. Bu, küçük ve büyük ölçekli uygulamalarda (neredeyse) aynı kurutma süresi olarak yansımaktadır (ısıtılan gömlekten gelen enerjinin kurutma süresi üzerinde bir etkisi olacaktır, ancak bu göz ardı edilebilir seviyededir). Gaz-yardımlı vakumlu kurutma prosesleri için ısıtılan gömlekten gelen enerji beslemesinin kurutma süresi üzerindeki etkisi çok daha yüksektir, o nedenle ölçek büyütmede de etkisi olur. Yani, her ne kadar sıyırma gazı akışına makinenin boyuna göre lineer olarak ölçek büyütme yapılsa da (ve böylece nem giderme kapasitesine), küçük ölçekten büyük ölçeğe geçişte kurutma süreleri sabit kalmayacaktır, makinenin boyutları büyüdüğünde hacim ve yüzey alanı oranı değişeceği için, vakumlu kurutmaya benzer şekilde daha uzun olacaktır (ayrıca bakınız Şekil 1b).

Referanslar

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675&mt=15299.

3. Ürün Broşürü: Yüksek Parçalayıcılı Mikser Granülatör Sistemleri. Karıştırma, Granülasyon, Kurutma; Huttlin GmbH, Bir Bosch Paketleme Teknolojisi Şirketi.

4. H. Stahl ve G. Van Vaerenbergh, “Single-Pot Processing,” in D.M. Parikh, Ed., Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Second Edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Vol. 154 (Taylor and Francis,London, UK) sf. 311-331.

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

Geri