Efervesan tabletler, basit tabletlerle kıyaslandığında bazı eşsiz avantajlar sunan ilginç bir farmasötik/nutrasötik dozaj formudur. Ancak üretim prosesi, formülasyon ve fabrika tasarımı esnasında dikkatlice değinilmesi gereken bazı kritik adımları içermektedir.

Efervesanların Temel Prensipleri

 

Oral dozaj formları, diğer metotlarla kıyaslandığında bazı dezavantajları olmasına rağmen halen ilaç almanın en popüler yoludur. Bu dezavantajlardan bir tanesi de aktif farmasötik içeriğin (API) yavaş emilme riski olup, ilacı sıvı formda vermek suretiyle üstesinden gelinebilir, böylece muhtemelen daha düşük doz kullanımına olanak tanıyabilir. Ancak bir çok API sıvı formdayken sadece sınırlı bir seviyede denge gösterebildiğinden, alım öncesinde suda çözdürülen efervesan tabletler, alternatif dozaj formu olarak formüle edilmiştir.

Diğer oral dozaj formları ile kıyaslandığında efervesan tabletlerin avantajları arasında aşağıdakiler yer almaktadır

  • formül geliştiricilere tadı iyileştirme imkanı sağlar
  • hastanın midesine daha naziktir
  • pazarlama yönleri (gazlı tabletler, geleneksel dozaj formlarına göre tüketicilere daha cazip gelir).

Efervesan dozaj formlarının dezavantajları ise daha büyük bir tablete gereksinim olması, karmaşık üretim prosesi ve sıklıkla özel paketleme materyallerine ihtiyaç duyulmasıdır.

Efervesanlar, bir çözünür asit ve bir alkali metal karbonat tuzundan oluşur, bunlardan birisi genellikle API'dir. Eğer bu karışım suyla temas ederse, karbondioksit oluşur. Kullanılan tipik asit ve alkaliler arasında aşağıdakiler yer alır 

  • sitrik asit
  • tartarik asit
  • malik asit
  • fumarik asit
  • adipik asit
  • sodyum bikarbonat
  • sodyum karbonat
  • sodyum seskikarbonat
  • potasyum bikarbonat
  • potasyum karbonat.

Üretim

Efervesan tabletlerin üretimi, ürünün eşsiz özelliklerinden dolayı bazı ek özellikler içerecek şekilde uyarlanmış konvansiyonel katı dozaj formu üretim prosesini gerektirir.

Malzeme işleme: Efervesan üretiminde kullanılan birincil malzeme, nispeten higroskopiktir; yani havadaki nemi emer. Ancak efervesan reaksiyonu başlatacağından dolayı bunun önlenmesi gerekir. Bu problemin üstesinden gelmek için temel stratejilerden biri, ara toptan konteynerler (IBC) bağlantı istasyonları ve ayırma vanası teknolojisini içeren tamamen kapalı bir malzeme işleme sistemidir. 

Ayrıca tahliye havasının da oldukça düşük nem içeriği olmalıdır. Bu metot, özellikle yüksek seviyede operatör koruması gerektiren yüksek etkili aktiflerle çalışılıyorsa kullanışlıdır. Alternatif çözüm ise ürünün açık işlenmesidir, bu da standart ekipmanın kullanımına olanak sağlar - ancak tahliye havasının da minimum nem seviyesine sahip olması gerekir.

Granülasyon & Kurutma

Çoğu tablet yüksek hızlı döner tablet preslerinde sıkıştırıldığından, preslere beslenen malzemenin ayrışmayı önleyecek özellikleri olması ve eşit ağırlıklı tablet üretimi için kalıpların homojen şekilde dolumunun sağlanması gerekir. Bu özelliklere sahip malzeme elde etmek için en yaygın yaklaşım, ham madde granülasyonudur. Islak granülasyon efervesan reaksiyonunu başlatacağından, bir çok alternatif sağlanmıştır.1

Kuru metotlar: Tabletleme, doğrudan sıkıştırma ve merdaneli sıkıştırma gibi kuru metotlar, katı dozaj formlarının üretiminde sıkça kullanılır.2 Bunlar, herhangi bir sıvı bulunmadığı için efervesan üretiminde tercih edilen metotlardır, yani ek bir kurutma adımı gerekmez. 

Bir diğer avantajı ise daha az ünite operasyonu gerektiği için daha az ekipman ihtiyacı olmasıdır, sonuç olarak makinenin ve/veya tesisin tahliyesi daha kolay hale gelir. Aslında, doğru şekilde otomasyon yapılırsa, merdaneli sıkıştırma metodu oldukça yüksek ürün çıktısı sağlayabilir. Ancak kuru metotların kullanımı ile ilgili temel sorun, oldukça pahalı eksipiyan ihtiyacıdır.

Islak granülasyon: Islak granülasyon prosesi için iki ayrı granülasyon adımı gerçekleştirilir (bir tanesi alkali diğeri asit bileşenler için) ve arkasına kuru karıştırma adımı yapılır. Bu, yüksek parçalayıcılı granülatörde (müteakip kurutma işlemiyle), tek hazneli veya akışkan yataklı sprey granülatörde yapılabilir.2 Bu metodun avantajı, sadece konvansiyonel ekipmana ihtiyaç duyulmasıdır, ayrıca diğer malzemelerin granülasyonu ve kurutulması için kullanılabilir.

En büyük dezavantajları, özellikle iki granülatör için iki paralel hat yoksa gereken çalışma süresi ve temizliktir. Karıştırma prosesi kritik bir adım olabilir ve tabletlerin homojenitesini etkileyebilir, çünkü malzemelerin tamamı, konvansiyonel ıslak granülasyon prosesindeki gibi tek bir granül olarak bağlanmaz.

Organik solventler: Efervesan reaksiyonu sadece malzemeler suyla temas ettiğinde başladığından - ve organik solventlerle temas ettiğinde başlamadığından - bir olasılık da bu türden solventlerin granülasyon akışkanı olarak kullanılmasıdır. Bu, yüksek parçalayıcılı granülatörle (müteakip kurutma ile), tek hazneli veya akışkan yataklı sprey granülatörle yapılabilir.

Metot, su ile kıyaslandığında daha düşük evaporasyon ısısından kaynaklanan çeşitli avantajlar sunmaktadır: yüksek ürün çıktısı; daha düşük sıcaklıklarda kurutma imkanı; ve istenilen ürün özelliklerini elde etmek için çeşitli farklı eksipiyanları kullanma özgürlüğü.

Bu metodun tek dezavantajı, akışkanları işlemek için daha karmaşık ekipmana ihtiyaç olmasıdır. Eğer akışkan yatak kullanılıyorsa, bu durumda egzoz gazı arıtması için daha karmaşık bir sistem gerekecektir, çünkü organik buhar ve yüksek miktarda yoğuşmayan proses gazının arıtılması gerekir. Bu durum, tepsi kurutucu veya tek haznede söz konusu değildir, çünkü sadece organik buharın işlenmesi gerekir.

Su: Aslında suyun granülasyon akışkanı olarak kullanılması mümkündür. Sadece küçük miktarda su eklenir ve ön-efervesan reaksiyonu başlar; bu da bir miktar karbondioksit salınımına neden olur ancak su da üretilir ve bu su, granülasyon akışkanı olarak görev yaparak daha fazla karbondioksit ve daha fazla su üretir. Döngü, kurutma prosesini başlatıp suyu gidermek suretiyle bir noktada durdurulmalıdır.

Bu işlem, yüksek parçalayıcılı granülatörde yapılabilir ve malzeme, granülasyon sonrasında önceden ısıtılmış akışkan yataklı kurutucuya boşaltılarak kurutulabilir. En kritik adım, boşaltma ve transfer işlemidir, bu metot küçük ve orta boy partiler için iyidir; ancak bu işlemde uzun bir süre gerektiğinden, daha büyük parti boylarında sorun olabilir. 

İkinci bir alternatif ise tek hazne kullanımıdır, granülasyon prosesi kurutma moduna geçerek sonlandırılabilir.3 Bu durumda kurutma, çift gömlek ve vakum sistemi kullanarak veya gaz ya da mikrodalga teknolojisi kullanarak arttırılabilir. Aynı şekilde bu da küçük ve orta boy partilerde düşük yüzey:hacim oranından dolayı kabul edilebilir, ancak daha büyük partiler için fazla yavaş olacaktır.

Akışkan yataklı sprey granülasyon: Akışkan yataklı sprey granülasyon, granülasyon ve kurutmanın eş zamanlı gerçekleştiği eşsiz bir prosestir. Sabit düşük nem seviyesi sağlar, ön-efervesan reaksiyonunu minimumda tutar. Ayrıca kurutma için akışkan yatak kullanıldığında, depolama için oldukça düşük nihai nem seviyesi elde etmek kolaydır. Dezavantajı, yüksek parçalayıcılı prosese göre daha fazla granülasyon akışkanı gerekmesidir.

Yağlayıcılar

Tablet üretiminde granülasyon sonrasında yağlayıcı eklenmesi yaygın bir uygulamadır; en yaygın kullanılan madde, magnezyum stearattır. İşlevi, malzeme akışını iyileştirmek olup, tablet presinin kalıpları hacimle doldurulduğunda çok önemli bir unsurdur. İkinci bir işlevi ise tabletin delgi yüzeylerine veya kalıp duvarlarına yapışmasını önlemektir.

Efervesan üretimi esnasında magnezyum stearat gibi maddeler kullanılmamalıdır, çünkü suda çözünmezler ve sonuç olarak tablet çözüldüğünde suyun üzerinde bir film tabakası oluşur. Bu problemin üstesinden gelmek için kullanılan stratejiler, suda çözünebilen diğer yağlayıcıların kullanımıdır (sprey kurutma yapılmış L-lösin ve polietilen glikol).4,5

Tablet Sıkıştırma

Efervesan tabletlerin sıkıştırılması, normal tabletlerin sıkıştırılmasından farklıdır. Uzun-süreli depolama için oldukça düşük nem içeriği gerekir - tipik olarak geleneksel tabletlerdeki yaklaşık %2 suya karşın %0.3'ün altındadır.

Ayrıca efervesan tabletler genellikle oldukça büyüktür, bu da yetersiz tablet sertliğine ve bunun sonucu olarak tabletlerin kırılmasına veya hasar görmesine neden olur. Bu da zayıf bir randımana ve ayrıca presin veya paketleme hattının durdurulmasına neden olur. Bu problemin üstesinden gelmenin bir yolu, tablet presinin ön-sıkıştırma tertibatını değiştirerek bekletme süresinin uzatılmasıdır.

Eğer yağlayıcı olmadan çalışılıyorsa, zayıf malzeme akış özellikleri sabit seviyede toz besleme sistemi kullanılarak çözülebilir. Bu, cebri dolum istasyonunda sabit toz basıncı sağlayan bir döner vanadan oluşmaktadır ve iki bağımsız olarak çalışan besleme çarklı ile birlikte, kalıpların hassas şekilde doldurulmasını sağlar.

Yağsız çalışmadaki ikinci problem, tabletlerin kalıp duvarlarına veya delgi yüzeylerine yapışmasıdır. Bu sorun, delgi yüzey ve kalıp duvarı yağlama sistemi kullanılarak çözümlenebilir, bunun için granüllerle temas etmeden hemen önce delgi yüzeylerine ve kalıp duvarlarına oldukça küçük miktarda katı veya sıvı yağlayıcı eklenir. Tasarımlarından dolayı tablet preslerinin kolaylıkla efervesan malzemelerini işleyebileceği ve sıkıştırma bölgesine sadece kuru hava vermek suretiyle bütün odayı havalandırma ihtiyacının ortadan kaldırılabileceği unutulmamalıdır.

Paketleme

Malzeme tablet olarak preslendikten sonra, malzemenin yüzey alanı büyük oranda azalacaktır, bu da havadan emilen nem oranının da azalması anlamına gelmektedir. Sonuç olarak ortam havasından nem giderme, daha az kritik hale gelir.

Paketleme için şeffaf tablet ambalajı ve tüp düzeni kullanılır; örneğin, gıda ürünlerinin ve raf ömrünün kritik olmadığı bazı nutrasötiklerin paketlenmesinde standart paketleme malzemesi kullanılır. Bu, farmasötik ürünler için kabul edilemez. Düşük su geçirgenliğine sahip alüminyum, standart polimer şeffaf malzemelerin yerine kullanılır. On veya daha fazla sayıda bireysel tablet tek bir tüp içinde paketleniyorsa, çok kuru hava eklenebilir; ancak hasta ilk tableti almak için tüpü açtığında, ortamın nemli havası içeri girer ve geriye kalan efervesan tabletleri bozar. Bunun üstesinden gelmek için bir çok tüp kapağına silika jel veya diğer kurutucu maddeler eklenir.

Referanslar

  1. D.M. Pearlswig, “Simulation Modeling Applied to the Single Pot Processing of Effervescent Tablets,” Master’s Thesis, North Carolina State University, Raleigh, North Carolina, ABD.
  2. D.M. Parikh, Ed., Handbook of Pharmaceutical Granulation (Marcel Dekker Inc., New York, New York, ABD, 1997).
  3. H. Stahl, “Drying of Pharmaceutical Granules in Single Pot Systems,” Pharm. Ind61(7), 656–661 (1999).
  4. G. Röscheisena ve P.C. Schmidt, “Preparation and Optimisation of Leucine as a Lubricant for Effervescent Tablet Formulations,” Pharm. Acta Helv70(2), 133-139 (1995).
  5. B. Rotthäuser,G. Kraus ve P.C. Schmidt, “Optimization of an Effervescent Tablet Formulation Containing Spray Dried L-Leucine and Polyethylene Glycol 6000 as Lubricants Using a Central Composite Design,” Eur. J. Pharm. Biopharm46(6), 85-94 (1998).
Geri