Когда компания GEA поставила комплексную линию по производству противоопухолевых препаратов в Индию, она не только обеспечила сохранение здоровья и безопасности операторов в соответствии со всемирно признанными стандартами, компания увеличила выработку, сократила время производственного цикла, а также внедрила полностью локализованное, герметичное решение.

Локализованное производство твердых лекарственных форм


Вопросы локализации становятся все более важными при производстве твердых лекарственных форм. Активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) становятся все более действенными. Более 50% новых химических соединений (НХС) классифицируются как сильнодействующие. Вместе с тем, по всему миру особое внимание уделяется здоровью и защите операторов. Кроме того, все более сложным становится выбор наиболее подходящего оборудования для конкретной задачи в связи с необходимостью делать выбор в условиях избыточного предложения технических средств и решений для локализации.

С этой проблемой столкнулась компания Zydus Cadila, инновационное глобальное фармацевтическое предприятие в Ахмедабаде, Индия, когда она собиралась усовершенствовать свои технологии производства сильнодействующих твердых лекарственных форм для внутреннего применения. Планируя использовать оборудование с высокой степенью локализации, компания обратилась в GEA. Компания GEA является поставщиком оборудования для однокамерной обработки для фармацевтической промышленности уже на протяжении более 25 лет, благодаря чему компания GEA занимает лидирующие позиции в этой сфере и может похвастаться успешным опытом работы как системного интегратора проектов с однокамерной обработкой с высоким уровнем локализации для производства противоопухолевых препаратов и гормонов.

Компания GEA не только обладает продолжительным опытом и беспрецедентными знаниями в сфере локализации, она уже осуществила строительство ряда аналогичных заводов для мелкосерийного производства в Европе. Это стало основным решающим факторов для компании Zydus Cadila, которая была убеждена в том, что оборудование для однокамерной обработки UltimaPro будет идеальным решением и позволит компании работать с лекарственными препаратами, имеющими предельно допустимую концентрацию (OEB) 3 и 4, без риска для здоровья и безопасности операторов.

Основные моменты

Было необходимо выполнить ряд ключевых требований к технологии: Компании Zydus Cadila требовались технологические установки, которые могут работать с сильнодействующими лекарственными препаратами без риска для здоровья и безопасности операторов. В идеальной ситуации операторы не должны подвергнуться воздействию ни одной вредной молекулы. В реальности это просто невозможно. От трех основных факторов зависит степень локализации и, следовательно, метод: характер и удельная активность АФИ, тип технологической операции, которая будет выполняться, и рабочая среда операторов.

Поставщики неспециализированного оборудования могут делать ложные заявления о своем оборудовании для локализации или демонстрировать показатели, основанные на ненадлежащим образом определенных условиях испытаний. Компания GEA добилась превосходных результатов как поставщик решений в отличие от простых поставщиков оборудования, разработав технологию двустворчатых клапанов (клапан BUCK® компания GEA). Но компания GEA не остановилась на достигнутом и создала экспертную рабочую группу ISPE, в состав которой входят фармацевтические компании, машиностроительные компании и поставщики оборудования для локализации, которая разработала общепризнанные рекомендации по процедурам проведения испытаний, которые определили все ранее озвученные параметры.1 В общепризнанных процедурах испытания используется лактоза определенной марки, оборудование устанавливается в определенную среду (с учетом влажности, температуры и кратности воздухообмена) с рядом фильтров для сбора проб, расположенных в определенных местах. Испытание подразумевает выполнение поставленной задачи и сбор проб воздуха в течение 15 минут. После анализа фильтров можно определить количество лактозы в измеренном объеме воздуха, что является показателем уровня локализации оборудования.

По условиям компании Zydus Cadila было необходимо обеспечить высокую степень локализации для того, чтобы не допустить попадание продукции в производственную среду, для предотвращения загрязнения продукции или окружающей атмосферы. В конце процесса и во время перехода между продуктами необходимо использовать полностью проверенный цикл безразборной мойки для предотвращения контакта с продукцией. Весь процесс должен быть выполнен в соответствии с текущими правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (cGMP) и предусматривать отсутствие снижения выхода (дорогостоящей) готовой продукции. Ниже приведено описание наиболее важных критериев, которые учитывались при выборе поставщика:

1. Продукт

Удельная активность, как правило, рассматривается в понятиях предельно допустимой концентрации (OEL) или приемлемого суточного потребления (ADI). Приемлемое суточное потребление (ADI) означает абсолютное количество лекарственного вещества, которое может быть поглощено оператором без отрицательного воздействия на здоровье. Аналогичным образом, предельно допустимая концентрация (OEL) означает максимальную концентрацию лекарственного вещества, которое может находиться в воздухе производственного помещения. Значения для имеющихся веществ приводятся в учебных пособиях (например, парацетамол - 10 мг/м3 , этинилэстрадиол - 35 нг/м3). Вместе с тем, эти значения основаны на определенных допущениях и могут измениться в ходе жизненного цикла вещества.2,3 Если значения предельно допустимой концентрации нет в литературе, его можно определить математически.4

Кроме того, удельная активность лекарственного препарата классифицируется от 1 (менее активный) до 5 (сильнодействующий). Таким образом, производственное оборудование может быть классифицировано как подходящее для производства вещества класса X, благодаря чему оператор точно знает удельную активность вещества. Однако при обсуждении этой простой системы классификации необходимо учитывать два важных фактора: она не универсальна, так как в настоящее время практически каждая компания использует собственную систему классификации, и такие факторы, как уменьшение концентрации вспомогательными веществами и количество циклов/операций за смену, редко принимаются во внимание.

2. Риски локализации

В течение большей части производственного процесса АФИ находится в герметичных машинах и резервуарах. Основной риск потери материала происходит в тот момент, когда необходимо разъединить соединение между этими единицами оборудования для забора проб или чистки машины по окончании производственной кампании. Даже в условиях использования самого современного оборудования, предназначенного для производства различной продукции, не исключен риск перекрестного загрязнения. Самый важный вопрос - какой уровень перекрестного загрязнения является допустимым и каким образом добиться перекрестного загрязнения ниже допустимых пределов.

3. Перекрестное загрязнение

Допустимые пределы перекрестного загрязнения зависят от удельной активности продукции. По определению в максимальной суточной дозе продукта два допустимо содержание 1/1000 минимальной суточной дозы активного продукта один. Европейским медицинским оценочным агентством (EMA) недавно были опубликованы новые рекомендации по разработке гигиенических нормативов для использования в определении рисков, связанных с производством разных лекарственных препаратов на общем оборудовании.5 Традиционные способы снижения уровня перекрестного загрязнения на многопрофильном оборудовании включают отдельные производственные помещения, воздушные замки и каскадные перепады давления. Эти способы подходят для использования с менее опасными продуктами, однако при обращении с сильнодействующими веществами локализация высокого уровня - это единственный способ защиты здоровья оператора и целостности других продуктов.

Ключевые компоненты

Технология локализации для фармацевтической отрасли
Технология высокого уровня локализации для фармацевтической отрасли

Выбор транспортной системы для сильнодействующих АФИ - это вопрос первостепенного значения. По большому счету он определяет уровень локализации всей установки и сводится к двум вариантам: системы из нержавеющей стали или системы однократного использования. БИНы с двустворчатыми клапанами являются наиболее часто используемой транспортной системой для сильнодействующих АФИ.6 Материал, необходимый для производства партии, загружается в боксе с ламинарным потоком в БИН на участке дозирования. БИН затем перемещается на участок гранулирования и стыкуется со станцией разгрузки при помощи соединения двустворчатого клапана. Сырьевой материал измельчается до полного устранения комков и загружается самотеком или под действием вакуума в гранулятор.

Существуют разные варианты грануляции. В сильнодействующих АФИ только небольшая часть состава является действующим веществом. Для таких низкодозированных рецептур мало подходят сухие методы обработки, например, компактирование, так как существуют сложности с обеспечением локализации и равномерным распределением АФИ. Более предпочтительными являются методы влажной грануляции. После грануляции на измельченные сухим способом гранулы наносится внешняя фаза/покрытие, путем разгрузки этих гранул в БИН, добавления внешней фазы, переворачивания БИНа при помощи контейнерного блендера для достижения однородности, после чего осуществляется подача в таблеточный пресс. При работе с сильнодействующими веществами, таблетирование - это, по всей вероятности, наиболее сложный этап производственного процесса по ряду причин:

  • сложная механическая конструкция внутренней части таблеточного пресса;
  • непрерывный поток материалов в пресс и из пресса;
  • необходимость очистки очень сложной системы во время перехода на другой продукт (включая оборудование, которое находится до и после таблеточного пресса);
  • множество точек контакта таблеточного пресса с окружающей средой (воздуховпускные отверстия, отверстие для выхода таблеток, отверстие для загрузки порошка, отверстие для отвода пыли), для каждой из которых требуется локализованное подключение;
  • необходимость частого отбора проб таблеток, вручную или автоматически.

Идеальным решением для таблетирования сильнодействующих веществ является таблеточный пресс MODUL™ компании GEA, основанный на концепции сменного прессовального модуля (ECM). Сменный прессовальный модуль (ECM) - это полностью герметичный контейнер, в котором находятся все детали, вступающие в контакт с продуктом, которые легко вытащить и очистить. В зависимости от требований к продукции и производству, он выпускается в исполнении с нормальным уровнем локализации, в пылезащищенном исполнении (C) или в исполнении с высокой степенью локализации (HC). Во время производства модуль ECM можно снять и очистить вне линии, пока используется второй модуль ECM, что существенно сокращает время, необходимое для перехода на другой продукт.

Учитывая все эти факторы, после тщательных раздумий компания GEA рекомендовала использовать два однокамерных процессора, что будет отвечать всем ключевым требованиям: для исследовательской лаборатории - UltimaPro™ 10 (с чашей для переработки объемом 10 л) с технологией Hicoflex® для локализации, а для производства - UltimaPro™ 75 (с чашей для переработки объемом 75 л) с клапанами MC и мешками Hicoflex® . Оба однокамерных процессора оснащены всеми необходимыми технологиями сушки, включая микроволновую, для обеспечения гибкости производства, повышения производительности и сокращения времени цикла.

Однолинейная обработка: Гибкость и локализация

Однокамерный процессор сочетает в себе технологические преимущества гранулятора с большими сдвиговыми усилиями с минимальными требованиями к занимаемым площадям и встроенной системой безразборной мойки (CIP) для невероятно быстрого перехода на другой продукт. Технологии сушки, которые доступны для однокамерного процессора, включают вакуумную сушку, газовую вакуумную сушку (Transflo™), микроволновую сушку и сушку в качающейся чаше. Благодаря тому, что оборудование оснащено этими технологиями, можно выбрать наиболее подходящие параметры сушки для повышения производительности и сокращения времени цикла. При использовании микроволн значительно сокращается время сушки при полном контроле температуры чаши, что предотвращает прилипание продукта к стенкам резервуара. Концепция однокамерной обработки по своей природе обеспечивает локализованную переработку, так как она исключает перегрузку продукта и обеспечивает выполнение таких элементарных операций, как смешивание, грануляция и сушка, в одной машине.

Существует ряд возможностей контроля и анализа процесса с соблюдением условия локализации. Во-первых, можно установить пробоотборный клапан в перерабатывающей камере и настроить его в соответствии с разными уровнями локализации. Таким образом, машину не нужно будет останавливать, не нужно будет открывать чашу или поднимать крышку. Контейнер для проб является полностью герметичным. В нем пробу можно направить в лабораторию контроля качества без риска заражения окружающей среды. Для небольшого оборудования можно использовать пробоотборную систему Hicoflex®. Еще один вариант - установка PAT-портов для использования аналитических онлайн-зондов, которые позволяют осуществлять контроль процессов в реальном времени, тестирование выпуска в реальном времени и устраняют потребность в отборе проб.

Система безразборной мойки является неотъемлемой частью стратегии локализации. Оборудование UltimaPro™ может поставляться в исполнении с различными системами мойки, начиная от мойки на месте WIP и заканчивая полностью автоматизированными системами CIP мойки с выдвижными струйными форсунками, а также с оборудованием для последующей обработки, например, мельницей. Полный отчет об использовании оборудования UltimaPro™ можно найти на сайте.

Преимущества для компании Zydus Cadila

Компания GEA смогла обеспечить компанию комплексной линией по производству противоопухолевых препаратов. Предоставленное аппаратное решение, включая двустворчатые клапаны и таблеточный пресс, представляют собой последнее слово техники для работы с сильнодействующими АФИ. Весь проект реализован силами компании GEA, начиная с анализа рисков в части необходимого уровня локализации, общего проектирования здания и заканчивая решением по установке и вводу в эксплуатацию. Более того, проект был реализован по месту установки, в Индии, местными коллегами, и только ключевые компоненты, в том числе двустворчатый клапан, таблеточный пресс и однокамерный процессор были привезены из Европы. Выбрав оборудование UltimaPro™ 10 и 75, оснащенное имеющимися опциями, а также технологию Hicoflex® и клапаны MC, компания Zydus Cadila обеспечила производство препаратов OEB 3 и 4 в безопасной среде, отвечающей требованиям текущих правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, и максимальное увеличение производительности на фоне сокращения времени цикла.

Г-н С.Г. Белапур, президент, прокомментировал: «Работая с сильнодействующими лекарственными формами для перорального применения, мы искали оборудование, которое было бы безопасным, отвечало текущим правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств и обеспечивало сохранение здоровья и безопасности наших операторов. Мы также хотели максимально увеличить выход, не допустить потерю дорогостоящей продукции и снизить время цикла. Эти ключевые факторы заставили нас остановить свой выбор на этой технологии и сотрудничать с компанией GEA».

Ссылки

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 г.
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Дополнения 2003 г.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Регламенты в сфере локализации

В Великобритании правило учета опасных для здоровья человека веществ гласит: «Первоочередной задачей каждого работодателя является защита (здоровья) своих сотрудников». Несмотря на то, что в разных странах применяются разные нормы, это правило может рассматриваться как руководящий принцип при работе с сильнодействующими веществами. Учитывая тот факт, что примерно 30% всего населения западных стран в течение жизни заболевают какой-либо формой рака, если кто-то из заболевших подвергался воздействию канцерогенных веществ при работе в фармацевтической компании, это может служить основанием предъявления компании судебного иска. Этот иск, в свою очередь, может вылиться в значительную компенсацию и вызвать негативное освещение в СМИ, если компания не сможет доказать, что сотрудник был защищен использованием наиболее современных технологий. Правило учета опасных для здоровья человека веществ предусматривает четкую иерархию мер контроля:

  • Устранение у источника
  • Замена менее опасными материалами или формами
  • Сокращение количества ниже критических пределов
  • Технические меры для предотвращения недопустимого воздействия на операторов (локализованная перегрузка)
  • Административные меры
  • Использование средств индивидуальной защиты (СИЗ).

Законодательством многих стран такой иерархии не предусмотрено. Во многих западных странах осуществляется контроль условий работы операторов в странах, откуда они осуществляют импорт, так как это считается крайне неэтичным поддерживать производства, создающие угрозу для здоровья и безопасности, используемые в других регионах мира.

Назад