Была разработана инновационная линия производства таблеток из микрокапсул с активным веществом, существенно увеличивающая технологический выход за счет устранения сегрегации.

Производство таблеток из микрокапсул с активным веществом

По мнению ряда фармацевтических производителей, производство таблеток из микрокапсул с активным веществом с использованием традиционного бункерного смесителя с дальнейшей подачей в таблеточный пресс приводит к возникновению проблем с выходом, производительностью и однородностью серии. В связи с тем, что смеси микрокапсул с активным веществом подвержены сегрегации частиц, была разработана новая производственная система, которая позволяет исключить производственную неэффективность и риски качества продукции.

Что такое микрокапсулы с активным веществом?

Таблетки из микрокапсул с активным веществом (MUPS) – это фармацевтическая твердая лекарственная форма, которая производится смешиванием пеллет действующего вещества и порошковых наполнителей (Рисунок 1). У пеллет шарообразное ядро, в котором содержится активный ингредиент, или этот активный ингредиент является покрытием ядра. В нем также есть один защитный слой или несколько для контроля высвобождения лекарственного средства. Твердая фаза, как правило, состоит из предварительной смеси, включающей такие компоненты, как наполнители, связующие вещества, скользящие вещества и разрыхлители. Массовая доля пеллет в таблетках с микрокапсулами с активным веществом составляет 20-70%, их размер составляет 300-2000 мкм, а размер частиц вспомогательных веществ, как правило, менее 200 мкм. Таблетки с микрокапсулами с активным веществом могут иметь различные характеристики текучести, прессуемости и сегрегации, в зависимости от концентрации и размера пеллет.

Таблетирование таблеток с микрокапсулами с активным веществом

Размер частиц вспомогательных веществ твердой фазы, как правило, составляет 50-200 мкм. Кроме того, объемный вес фазы пеллет, как правило, более 0,7 г/см3, а плотность смеси вспомогательных веществ - 0,4-0,6 г/см3. Эти существенные различия в среднем размере частиц и плотности делают смесь микрокапсул с активным веществом чрезвычайно подверженной сегрегации. Поэтому необходимо сохранить гомогенность смеси во время хранения, транспортировки и подачи микрокапсул с активным веществом в таблеточный пресс непосредственно перед тем, как смесь будет подана в матрицы для прессования. Если во время транспортировки произойдет сегрегация, будут произведены таблетки, не соответствующие спецификации в части концентрации, а, следовательно, АФИ также не будет соответствовать спецификации. Гомогенность смеси произведенной партии в последующем не пройдет проверку контроля качества, и партия будет отбракована.

Классический метод производства

Таблетки из микрокапсул с активным веществом, как правило, производятся сухим смешиванием пеллет и вспомогательных веществ в бункерном смесителе и сбросом смеси в бочку или бин. Бин затем перевозится в зону для хранения или непосредственно на участок прессования. Контейнер поднимается над таблеточным прессом, и его спускной желоб соединяется со входом таблеточного пресса. Во время этих процедур внутри контейнера может произойти сегрегация по массе в результате действия вибрации и гравитации. Соответственно, в большинстве случаев нельзя гарантировать гомогенность смеси внутри контейнера.

При открытии на контейнере клапана сброса микрокапсулы с активным веществом попадают на загрузочный желоб и лопастный питатель таблеточного пресса. Во время спуска произойдет сепарация мелких фракций. Кроме того, если в бине отсутствует надлежащая вентиляция, сепарация мелких фракций также произойдет и внутри бина из-за перемещения воздуха через слой смеси. В результате различных вариантов сегрегации возникают значительные отклонения состава смеси в партии и отклонения в содержании пеллет в готовых таблетках. Это означает, что на этапе таблетирования будет произведено большое количество таблеток, не соответствующих спецификации (в основном, в начале и в конце производства партии, но не обязательно).

К сожалению, на этапе таблетирования невозможно определить, соответствует ли спецификации содержание пеллет в готовой таблетке или нет. Это означает, что таблетки, не соответствующие спецификации, не могут быть выявлены и отбракованы таблеточным прессом. Традиционно эти ограничения устранялись следующим образом:

  • отбраковкой фиксированного количества таблеток из начала и конца партии — до 15% в ряде случаев;
  • более частым отбором проб и анализом АФИ для оценки однородности партии. Если анализ не пройден слишком большим количеством таблеток, партия отбраковывается.

Очевидно, это убыточное производство, характеризующееся низкой производительностью и выходом. Кроме того, существует значительный риск потребителя, связанный с выпуском партий, не соответствующих спецификации.

Инновационное решение

Для увеличения выхода продукта и получения гарантированного качества таблетки был разработан инновационный метод производства микрокапсул с активным веществом - система непрерывного дозирования, смешивания и таблетирования, которая помогает устранить неэффективность производства и риски низкого качества продукции. Сегрегация сведена к абсолютному минимуму, а онлайн-контроль технологических процессов помогает обнаружить таблетки, не соответствующие спецификации.

Два весовых шнековых питателя, гравиметрических или вакуумных, устанавливаются над таблеточным прессом. Один подает пеллеты, а другой - предварительно смешанные вспомогательные вещества. Тип и конфигурация питателей зависят от характеристик пеллет или твердой фазы и могут быть изменены под конкретный способ применения. Пеллеты и вспомогательные вещества непрерывно подаются через разгрузочный желоб в конический ленточный смеситель над таблеточным прессом, в котором происходит перемешивание потоков двух продуктов в гомогенный поток таблеток с микрокапсулами с активным веществом, который подается на таблеточный пресс. Уровень наполнения смесителя строго контролируется, так как он определяет время пребывания в смесителе и время смешивания.

Конический смеситель устанавливается непосредственно над входом таблеточного пресса для сокращения расстояния транспортировки между этапами смешивания и прессования и сведения риска сегрегации к абсолютному минимуму. Транспортная трубка от смесителя к раме подачи таблеточного пресса примерно равна 60 см и может вызвать сегрегацию, если ее напрямую соединить с лопастным питателем. Для исключения этого риска был разработан специальный клапан для обеспечения пробкового потока в вертикальной трубке для подачи порошка - дозировочный клапан для порошка. Дозировочный клапан для порошка устанавливается над входом в лопастной питатель и приводится в действие отдельным электродвигателем. В результате конструкция основания питателя и лопастного колеса была изменена для исключения сегрегации, а также повреждения пеллет в раме питателя.

Повышение технологического выхода и гомогенности состава

Была разработана и изготовлена непрерывная система для дозирования, смешивания и таблетирования, а ее расширенные испытания проведены ведущей фармацевтической компанией. Были получены превосходные результаты:

  • стабильная однородность состава всей партии, снижение риска отбраковки партии;
  • потери при запуске были уменьшены в 3 раза (с 15% до 5%), были выявлены способы дополнительного уменьшения;
  • остановка и повторный пуск процесса без потерь продукта;
  • строго контролируемый конец партии с минимальными потерями продукции;
  • система Dual Control компании GEA позволяет обнаружить и отбраковать таблетки с повышенным риском содержания пеллет, не соответствующих спецификации.

Система также усовершенствована при помощи встроенной системы Dual Control, которая измеряет два параметра качества для каждой таблетки (значения отклонения по толщине при постоянном усилии предварительного прессования и пиковом усилии основного прессования), в отличие от измерения одного параметра (значение отклонения при пиковом усилии основного прессования) в традиционных прессах. При помощи измерения и комбинации этих двух сигналов можно выявить таблетки с отклонением в содержании пеллет. Система фактически не может прогнозировать концентрацию пеллет, но она может обнаружить таблетки с повышенным риском содержания пеллет, не соответствующих спецификации. Такие таблетки затем отбраковываются, что значительно снижает риск производства партии, не соответствующей критерию однородности. Система непрерывного дозирования, смешивания и таблетирования сейчас доступна в испытательном центре компании GEA, который находится в Бельгии, и на ней клиенты могут произвести пробный продукт.

Назад