При однолинейной обработке можно использовать несколько технологий сушки, однако основной принцип сушки заключается в создании вакуума в чаше, что приводит к значительному снижению температуры испарения грануляционной жидкости. В данной работе приводится сравнение двух дополнительных технологий: сушки СВЧ-нагревом и сушки с отдувкой газом.

Повышение эффективности сушки

Однолинейная обработка - это зарекомендовавшая себя технология влажной грануляции с большими сдвиговыми усилиями и сушки, которая, как правило, используется, когда необходим высокий уровень локализации для производства сильнодействующих противоопухолевых препаратов или гормонов. При однолинейной обработке можно использовать несколько технологий сушки, однако основной принцип сушки заключается в создании вакуума в чаше, что приводит к значительному снижению температуры испарения грануляционной жидкости. Традиционным источником тепла являются нагретые стены сушилки, при этом теплоотдача направлена непосредственно на площадь поверхности стен и объем продукта, что делает этот метод наиболее эффективным для небольших партий. Для повышения качества процесса сушки и сокращения времени сушки - особенно, для промышленных масштабов - необходимо использовать дополнительные технологии сушки.

История вопроса

Информационный поиск, направленный на сравнение различных технологий сушки для однолинейной обработки, показал следующее:

  • при отдувке газом время сушки сокращается примерно на 50%1 благодаря введению инертного газа в массу продукта для улучшения испарения;
  • сокращение времени сушки достигается также благодаря непрерывной эффективной подаче газа для отдувки2;
  • система непрерывной подачи газа для отдувки заменяет дорогостоящие и требующие постоянного ухода вспомогательные компоненты, например, компоненты для поворота или СВЧ-технологии, без увеличения времени сушки.3

С целью проверки этих утверждений, в частности, того, что отдувка газом может заменить СВЧ-технологию без увеличения времени сушки, было проведено исследование.

Принципы технологии сушки

Вакуумная сушка: Все технологии сушки при однолинейной обработке основаны на вакуумной сушке.4 Основная предпосылка заключается в том, что точка кипения жидкости понижается при более низком давлении (например, точка кипения воды при 40 мбар составляет 28 °C). Это приводит к тому, что для сушки необходимы более низкие температуры, поэтому для нагрева продукта требуется меньшее потребление энергии. Энергия, необходимая для испарения, подается конвективным теплообменом через нагретую чашу с обшивкой и крышку оборудования для однолинейной обработки. Соотношение площади контактной поверхности и объема продукта, соответственно, очень важно для процесса вакуумной сушки. Это соотношение ограничивает возможности использования вакуумной сушки в промышленных масштабах. Чем больше технологический аппарат, тем меньше соотношение площади контактной поверхности и объема и больше время сушки (Рисунки 1a и 1b).

Отдувка газом: Отдувка газом повышает качество вакуумной сушки благодаря вводу небольшого количества газа в массу продукта на этапе сушки. Существует несколько теорий относительно того, как это работает:

  • при помощи увеличения частичного падения напора над слоем порошка в резервуаре с последующим улучшением испарения;
  • при помощи улучшения отдачи тепла от стенки продукту;
  • при помощи поглощения влаги;
  • при помощи улучшения переноса пара в вакуумную систему.

Однако существуют некоторые ограничения:

  • как правило, газ не нагревается, поэтому нагретая стенка - это единственный источник энергии для сушки;
  • давление в резервуаре может быть выше в сравнении с вакуумной сушкой без каких-либо дополнений в результате добавления газа, что может нивелировать действие более высокой скорости испарения.

Поэтому несмотря на то, что в результате отдувки газом должен быть получен более низкий уровень влажности в сравнении с вакуумной сушкой, влияние отдувки газом на время сушки в большой степени зависит от параметров процесса. А в связи с тем, что энергия для сушки может быть получена только от нагретой оболочки чаши, проблема масштабирования сохраняется, так как опять энергия нагрева зависит от имеющейся контактной поверхности и максимально допустимой температуры стенки. Кроме того, время сушки будет более продолжительным в оборудовании промышленных масштабов. Таким образом, эта технология является оптимальной для среднесерийного производства и меньше подходит для промышленных масштабов.

Сушка СВЧ-нагревом: Сушка СВЧ-нагревом основана на подаче дополнительной энергии, которая поглощается растворителями в технологическом процессе для повышения уровня испарения. СВЧ-излучение - это форма электромагнитной энергии (300 МГц - 300 ГГц), образуемой магнетронами под совокупным воздействием перпендикулярно направленного электрического поля и магнитного поля. В фармацевтической промышленности чаще всего используется частота 2450 МГц в связи с теми преимуществами, которыми использование данной частоты характеризуется в совокупности с вакуумом.5

Нагрев СВЧ-излучением - это метод прямого нагрева. В быстро меняющемся электрическом поле, образованном СВЧ-излучением, полярные материалы сами устанавливают и меняют пространственное положение в зависимости от направления поля. Быстрые изменения поля вызывают быстрое изменение положения молекулы, что приводит к трению и нагреву. При частоте 2450 МГц направление поля меняется 2450 миллионов раз в секунду. Разные материалы обладают различными свойствами при воздействии СВЧ-излучения в зависимости от уровня поглощения энергии, который характеризуется коэффициентом диэлектрических потерь.

С учетом характеристик материалов, стандартно используемых в фармацевтическом производстве, микроволновая энергия оптимально подходит для сушки фармацевтических рецептур. Жидкости, обычно используемые в процессе влажной грануляции (вода и спирт), обладают гораздо более высоким коэффициентом диэлектрических потерь в сравнении с другими стандартными компонентами влажной грануляции (например, лактоза, кукурузный крахмал), что приводит к более высокому уровню поглощения микроволновой энергии и первоочередному нагреванию этих жидкостей.

Рисунок 1a: Соотношение между контактной поверхностью и объемом чаши (базовый вариант = чаша 75 л).

Рисунок 1b: Масштабирование времени сушки для вакуумной сушки и сушки СВЧ-нагревом.

Масштабирование процессов сушки

Теоретическое сравнение эффективности

Для теоретического сравнения сушки с отдувкой газом и сушки СВЧ-нагревом были проведены расчеты в отношении дополнительного количества воды, которое может быть удалено (в дополнение к количеству воды, которое может быть удалено вакуумной сушкой) газом или микроволновой энергией, с учетом физических свойств сухого воздуха, поглощающего влагу, и СВЧ-излучения, предоставляющего энергию.

В качестве основы использовались спецификации аппарата для однолинейной обработки объемом 75 л (опытный масштаб) для сравнения количества воды, которое может быть поглощено/испарено двумя разными технологиями сушки.

Для сравнения этих двух методов был сделан ряд исходных допущений в отношении теоретических расчетов:

  • предполагается, что энергия, подаваемая от нагретой оболочки (теплопроводимость через стенку чаши), является идентичной для двух систем сушки; несмотря на то, что в соответствии с одной из теорий отдувка газом повышает теплообмен, этот фактор не учитывается в теоретическом расчете;
  • газ для отдувки абсолютно сухой при попадании в чашу и насыщается влагой на 100% после прохождения через продукт;
  • вся микроволновая энергия направлена на испарение используемого растворителя;
  • растворитель, используемый для грануляции, - это вода.

Что касается этого допущения, необходимо отметить, что в реальности не вся микроволновая энергия будет использоваться для испарения и не 100% газа для отдувки будет насыщенным при выходе из машины. Следовательно, необходимо ожидать меньшей фактической интенсивности испарения, чем предполагается в данном расчете.

Расчеты для газа для отдувки

В машине на 75 л поток газа зависит от производителя оборудования. В соответствии с нашими данными, максимальный поток газа варьирует в пределах от 35 до 100 л/мин.5 Расчеты были основаны на использовании сухого очищенного воздуха при комнатной температуре (20 °C). At this temperature, the maximum water content of air is 17.3 g/m3.

Допуская, что воздух абсолютно сухой при попадании в продукт (относительная влажность 0%) и полностью насыщен при выходе из машины, можно предположить, что можно удалить максимум 0,9169 г/мин и 1,73 г/мин воды при потоках воздуха 35 л/мин и 100 л/мин, соответственно.

Хорошо известно, что при нагревании воздуха увеличивается его водоудерживающая способность. Например, воздух при температуре 60 °C может содержать максимум 130 г/м3 воды. Однако подача нагретого воздуха в процесс не приведет к дополнительному удалению воздуха в размере 4,55 г/мин при потоке воздуха 35 л/мин или 13 г/мин при потоке воздуха 100 л/мин. Это происходит в связи с тем, что при вступлении воздуха в контакт с продуктом его температура становится равной температуре продукта. Если сушка проводится при 40 мбар, температура продукта должна быть 28 °C, что означает, что температура воздуха также будет равна 28 °C, а водоудерживающая способность, таким образом, будет ограничена до примерно 30 г/м3 (или 1,05 г/мин и 3 г/мин, соответственно).

Энергия нагретого воздуха при его охлаждении до температуры продукта обеспечивает энергию, необходимую для испарения, но не влияет на поглощающую способность воздуха, поэтому не принимается во внимание в данном расчете. Этим объясняется тот факт, что во время отдувки газом воздух редко нагревается (а также повышенная сложность и стоимость установки).

Расчеты для сушки СВЧ-нагревом

Аппарат для однолинейной обработки 75 л содержит магнетрон 3 кВт. Фактическая микроволновая мощность ограничена 2,4 кВт, что соответствует подаче энергии 2,4 кДж/сек. Если давление в чаше составляет 40 мбар (давление в чаше должно быть в диапазоне 30-100 мбар при работе с СВЧ-излучением), скрытая теплота испарения воды составит 2433 кДж/кг. Если микроволновая мощность составляет 2,4 кВт, 144 кДж энергии направляется на продукт каждую минуту. Этого достаточно для испарения 59,19 г воды.

Сравнение

Если сравнить дополнительное количество воды, которое может быть удалено/испарено двумя разными технологиями сушки в минуту, можно сделать вывод о том, что технология сушки СВЧ-нагревом может удалить гораздо больше воды из процесса за единицу времени, чем отдувка газом: 0,9169 г/мин - отдувкой газом и 59,19 г/мин - СВЧ-излучением (Таблица II). Даже если воздух, используемый для отдувки газом, нагреть до 60 °C и использовать максимальный поток 100 л/мин, водопоглощающая способность отдувки газом значительно ниже водопоглощающей способности СВЧ-излучения (12,74 г/мин в сравнении с 59,19 г/мин).

Экспериментальное сравнение

Для подтверждения теоретических расчетов было проведено мелкосерийное испытание с использованием UltimaPro(tm) 25 (аппарат для однолинейной обработки на 25 л, GEA Pharma Systems, Бельгия). Для того, чтобы исключить влияние пористости или размера частиц на время сушки, испытание было проведено с использованием порошка лактозы (Lactochem Fine Powder, Domo), который был смочен водой без грануляции.

Моногидрат лактозы (8 кг) был вручную загружен в машину. Очищенная вода (1 кг) была распылена на лактозу с использованием баллона высокого давления под давлением 2 бар и плоской форсункой (LX2, Delavan), при этом импеллер был запущен со скоростью 200 об/мин для получения однородной смеси воды и лактозы без образования гранул. После добавления воды смешивание продолжилось в течение 1 минуты до того, как начался этап сушки.

После добавления жидкости и во время этапа сушки для определения содержания влаги в продукте (при помощи анализатора влажности Mettler Toledo Halogen при 100°C до тех пор, пока он не стабилизировался [программа 2]) отбирались образцы сырьевого материала. Конечной точкой сушки была выбрана точка, соответствующая 2% потерь при сушке. Параметры, используемые на этапе сушки, приведены в Таблице III. Во время этих испытаний нагрев оболочки был сведен к минимуму, чтобы показать способности удаления воды двух разных технологий сушки. Результаты, приведенные в Таблице IV и на Рисунке 2, подтверждают теоретические расчеты и показывают, что СВЧ-излучение обладает более высокой способностью удаления воды, чем отдувка газом. С использованием параметров, приведенных в Таблице III, при помощи СВЧ-излучения можно было удалить воду (примерно 1 кг) за 40 минут, а с использованием отдувки газом потребовалось более 3 часов для удаления того же количества воды.

Что касается результатов исследования, необходимо отметить, что в реальной производственной среде оболочка чаши будет нагреваться, что обеспечит энергию для улучшения испарения. Следовательно, фактическое время сушки будет короче, чем в постановке эксперимента, описанного выше (и для отдувки газом, и для сушки СВЧ нагреванием). Энергия, подаваемая через оболочку чаши, - это наиболее важный источник энергии для испарения воды в процессе вакуумной сушки с отдувкой газом, хотя он имеет меньшее значение в процессе сушки СВЧ-нагревом, так как большая часть энергии испарения обеспечивается СВЧ излучением. Это наиболее важный аспект, который необходимо учитывать при масштабировании процесса сушки.

При сушке СВЧ-нагревом мощность магнетрона соответствует размеру машины, что приводит к постоянной подаче энергии на кг продукции, независимо от масштаба. Это приводит к (почти) одинаковому времени сушки для мелких серий и промышленного производства (энергия нагретой оболочки будет иметь некоторое воздействие на время сушки, но оно будет незначительным). Что касается процессов вакуумной сушки с отдувкой газом, влияние подачи энергии от нагретой оболочки на время сушки будет значительно выше; следовательно, она также влияет на масштабирование. Поэтому, несмотря на то, что поток газа для отдувки масштабируется линейно в зависимости от размера машины (и его способности удалять влагу), время сушки не останется постоянным при масштабировании от мелкосерийного к крупносерийному производству, оно будет более продолжительным благодаря изменению соотношения объема и площади поверхности при увеличении размеров машины, аналогично процессу вакуумной сушки (см. также Рисунок 1b).

Ссылки

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675&mt=15299.

3. Буклет по продукции: Системы грануляторов/смесителей с большими сдвиговыми усилиями. Смешивание, грануляция, сушка; Huttlin GmbH, A Bosch Packaging Technology Company.

4. Х. Шталь и Г. Ван Веренберг, "Однолинейная обработка", в публикации Д.M. Парих, "Руководство по технологии фармацевтической грануляции", второе издание, Drugs and the Pharmaceutical Sciences; том 154 (Taylor and Francis, Лондон, Великобритания) стр. 311-331.

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

Назад