Локализация представляет собой важный вопрос при производстве твердых лекарственных форм. Харальд Шталь, старший фармацевтический технолог, поясняет причины.

Локализованное производство таблеток из сильнодействующих АФИ

АФИ становятся все более и более сильнодействующими. В настоящее время более 50% новых химических соединений классифицируются как сильнодействующие (ПДК <10 мкг/м3). Кроме того, органы власти, отвечающие за здравоохранение и безопасность, по всему миру все больше обращают внимание на защиту операторов, работающих с этими веществами. И последнее, но не менее важное: поставщики компонентов оборудования разработали огромное количество решений для локализации, что сильно затрудняет выбор, даже для людей с большим опытом. До того, как мы перейдем к рассмотрению факторов, определяющих необходимый уровень локализации, и к обсуждению возможных технических решений, необходимо упомянуть о фундаментальных основах локализации.

Нормативно-правовая база

«Первоочередной задачей каждого работодателя является защита (здоровья) своих сотрудников». Несмотря на то, что в разных странах применяются разные нормы, указанное выше правило (позаимствованное из британских правил осуществления контроля за веществами, опасными для здоровья) может рассматриваться как руководящий принцип при работе с сильнодействующими веществами. В действительности, практически у 30% населения западных стран в течение жизни развивается какая-либо форма рака. Если кто-то из заболевших подвергался воздействию канцерогенных веществ при работе в фармацевтической компании, это может служить основанием предъявления компании судебного иска. Этот иск, в свою очередь, может вылиться в значительную компенсацию и вызвать негативное освещение в СМИ, если компания не сможет доказать, что сотрудник был защищен использованием наиболее современных технологий. Британские правила осуществления контроля за веществами, опасными для здоровья, предусматривают четкую иерархию мер контроля:

  • Устранение у источника
  • Замена менее опасными материалами или формами
  • Сокращение количества ниже критических пределов
  • Технические меры для предотвращения недопустимого воздействия на операторов (локализованная перегрузка)
  • Административные меры
  • Использование средств индивидуальной защиты (СИЗ).

Законодательством многих стран такой иерархии не предусмотрено. Во многих западных странах осуществляется контроль условий работы операторов в странах, откуда они осуществляют импорт, так как это считается крайне неэтичным поддерживать производства, создающие угрозу для здоровья и безопасности, используемые в других регионах мира.

Такой приоритетный порядок вполне обоснован, в частности, в части того, что СИЗ должны применяться только как крайняя мера (для техобслуживания, для необходимого, но непредвиденного взаимодействия, либо если другие методы выше по иерархии не были успешными). Почему это происходит? Во-первых, СИЗ защищает только оператора. Опасное вещество не локализовано, и это означает, что повышается количество связанных проблем, например, замена фильтров, чистых комнат и оборудования, внутри и снаружи, что приводит к возникновению более серьезных проблем локализации. 

Кроме того, в зависимости от используемой системы СИЗ различаются уровни защиты. В системах, забирающих воздух из помещения через систему фильтров, самые лучшие фильтры (P3 в соответствии с EN 149) обеспечивают номинальный коэффициент защиты, равный 30. Это означает, что, если концентрация пыли в помещении составляет 3 мг/м3 (типичная для открытого производства), концентрация внутри системы в лучшем случае составит 100 мкг/м3. Кроме того, срок службы фильтрующего элемента ограничен в связи с высокой пылевой нагрузкой. Ситуация отличается, если используются системы с подачей воздуха. Эти системы обеспечивают более высокие уровни защиты, однако и они не идеальны. Эксплуатационные характеристики этих систем в большой степени зависят от операторов. Поэтому в большинстве стран запрещено возлагать ответственность за здоровье (или даже жизнь) операторов на самих операторов. Рабочие условия в костюме с принудительной подачей воздуха некомфортные – в нем жарко, влажно, в результате чего затрудняется видимость, а также в нем ограничены движения. Это снижает эффективность оператора и приводит к необходимости более частых перерывов, что еще больше снижает эффективность.

Также необходимо отметить скрытые затраты, связанные с этими системами, например, требуется большое количество систем, ограниченный срок службы костюмов и фильтров, стоимость подачи чистого воздуха, а также необходимость в дополнительных зонах для переодевания и хранения. Эти зоны наиболее критичны для эксплуатационных характеристик этих систем. После работы в локализованной зоне наружная часть костюма загрязнена АФИ. Это загрязнение необходимо убрать, что осуществляется в воздушном или водяном душе. Независимо от выбранного способа, остаточные уровни сильнодействующих веществ, например, гормонов или противоопухолевых препаратов, могут быть критичными.

Следовательно, эффективность костюмов с принудительной подачей воздуха — вопрос спорный. То, что эти костюмы обеспечивают полную защиту — это широко распространенное заблуждение. Реальные номинальные коэффициенты защиты и применимые коэффициенты защиты приведены в Таблице I. Применимые коэффициенты защиты — это реальное состояние ежедневных операций. Если использовать пример, приведенный выше, это означает, что, если концентрация пыли в помещении составляет 3 мг/м3, уровень воздействия на оператора в комбинезоне с принудительной подачей воздуха в лучшем случае составит 15 мкг/м3.

Эффективность костюмов с принудительной подачей воздуха
ОборудованиеНоминальный коэффициент защитыПрименимый коэффициент защиты
Костюм с принудительной подачей воздуха10 000200
Полукомбинезон с принудительной подачей воздуха2000100
Пневмошлем200040
Шлем с фильтрацией воздуха50040

Риски локализации

В течение большей части производственного процесса АФИ находится в более или менее герметичных машинах и резервуарах. Основной риск выброса материала в окружающую среду происходит в тот момент, когда необходимо разъединить соединение между этими единицами оборудования для забора проб или чистки машины по окончании производственной кампании. До того, как перейти к обсуждению рисков для здоровья операторов, необходимо рассмотреть вопрос перекрестного загрязнения. Даже в условиях использования самых современных конструкций оборудования, предназначенного для производства различной продукции, не исключен риск перекрестного загрязнения. Самый важный вопрос — какой уровень перекрестного загрязнения является допустимым и каким образом добиться того, чтобы реальный уровень перекрестного загрязнения был ниже допустимых пределов.

Перекрестное загрязнение

Допустимые пределы перекрестного загрязнения зависят, главным образом, от удельной активности продукции. По наиболее распространенному определению допустимого предела в максимальной суточной дозе продукта 2 допустимо содержание 1/1000 минимальной суточной дозы активного продукта 1. Если мы сравним таблетки парацетамола (максимальная суточная доза 4000 мг) с обычными оральными контрацептивами (максимальная суточная доза 0,02 мг), мы увидим, что допустимый предел перекрестного загрязнения в случае 2 отличается от перекрестного загрязнения в случае 1 в 200 000 раз. Наиболее распространенными способами сокращения уровня перекрестного загрязнения на предприятиях, производящих несколько продуктов, являются наличие разных производственных помещений, воздушны шлюзы и каскадные перепады давления. Эти способы подходят для использования с менее опасными продуктами, однако при обращении с сильнодействующими веществами локализация высокого уровня — это единственный способ защиты здоровья оператора и качества другой продукции.

Каким должен быть уровень локализации?

В идеальной ситуации операторы не должны подвергнуться воздействию ни одной вредной молекулы опасного вещества, однако в реальности это невозможно. Степень локализации и, следовательно, метод зависят от трех основных факторов: особенно важны характер и удельная активность АФИ, тип технологической операции, которая будет выполняться, и режим работы операторов.

Продукт

Удельная активность вещества, как правило, рассматривается в понятиях предельно допустимой концентрации (OEL) или приемлемого суточного воздействия (ADE). Приемлемое суточное воздействие (ADE) означает абсолютное количество лекарственного вещества, которое может быть поглощено оператором без отрицательного воздействия на здоровье. Предельно допустимая концентрация (OEL) означает максимальную концентрацию лекарственного вещества, которое может находиться в воздухе производственного помещения и при этом не будет оказывать отрицательного воздействия на здоровье операторов. Для имеющихся веществ эти значения приведены в справочниках, например, ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 г. и ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Дополнения 2003 г. В соответствии с ними предельно допустимая концентрация парацетамола составляет 10 мг/м3, а этинилэстрадиола — 35 нг/м3. Важно помнить, что эти значения основаны на определенных допущениях. Кроме того, эти значения могут измениться в течение жизненного цикла вещества после того, как будет получено больше токсикологических данных. Предельно допустимую концентрацию вещества нельзя узнать из источников, значение можно определить математическим способом.

Кроме того, зачастую удельная активность лекарственного препарата описывается простой системой классификации сильнодействующих веществ от 1 (менее активное) до 5 (сильнодействующее). Таким образом, производственное оборудование может быть классифицировано как подходящее для производства вещества класса X, благодаря чему оператор точно знает удельную активность вещества. Однако при обсуждении этой простой системы классификации необходимо учитывать два важных фактора: она не универсальна и практически каждая компания использует собственную систему классификации. Также в ней не учитывается разбавление АФИ вспомогательными веществами. При работе со смесью, содержащей 80% АФИ класса 3, может потребоваться более высокий уровень локализации, чем при работе со смесью, содержащей 5% АФИ класса 5.

Поэтому конфигурация производственной линии, подходящей для производства компонентов всех классов X, остается под вопросом. Такая конфигурация в излишней мере упрощает ситуацию, так как в ней не учитывается концентрация раствора (не все вещества представляют собой чистый АФИ, зачастую большая часть смеси — это вспомогательное вещество), реальное количество операций и тот факт, что не все операторы будут постоянно присутствовать.

Оборудование

Поставщики, не специализирующиеся в этой сфере, рекламируют свое оборудование, делая примерно следующие заявления о уровне предельно допустимой концентрации: “3 мкг/м3”, “ниже 1 мкг” или даже “ПДК 2 мкг/м3”. Все эти заявления якобы должны описать уровень локализации, обеспечиваемый оборудованием, например, камерами для вытяжки или клапанами для локализации. Несмотря на то, что последнее заявление в корне не верно, так как ПДК — это значение, относящееся к продукту, проблема с другими заявлениями заключается в том, что не определены условия испытаний. Это затрудняет сравнение значений, полученных с использованием различных материалов для исследования, пробоотборников, положений пробоотборников, а также аналитических процедур.

После изобретения технологии двустворчатых клапанов компания GEA взяла на себя инициативу по созданию экспертной рабочей группы под эгидой международного общества инженеров фармацевтической промышленности, в состав которой вошли эксперты из фармацевтических компаний, инженерных компаний и поставщики оборудования для локализации. Этой группой были разработаны рекомендации, в которых было дано определение всем вариантам, описанным выше. В принятой процедуре испытаний используется лактоза определенного сорта (также возможно использование других веществ), оборудование в определенной среде (при определенной влажности, температуре и кратности воздухообмена), а также определенные пробоотборники в определенных положениях. Испытание подразумевает выполнение поставленной задачи и сбор проб воздуха (через фильтры пробоотборника) в течение 15 минут. После анализа фильтров можно определить количество лактозы в измеренном объеме воздуха, что является показателем уровня локализации оборудования. При стандартном среднем времени 15 минут этот параметр называется STTWA (краткосрочная средневзвешенная во времени концентрация).

Необходимо отметить, что измеряется общее количество выброса порошка. В сильнодействующих АФИ только небольшая часть порошковой смеси является действующим веществом, а все остальное — это вспомогательное вещество. LTTWA (долгосрочная средневзвешенная величина) определяется как характеристика локализации в течение более длительного периода времени, например, 8-часовой смены. Необходимо провести разграничение между непостоянным воздействием, как показано слева, которое происходит при стыковке контейнера, в котором содержится сырье, с псевдоожиженным слоем, и постоянным воздействием, как показано справа, от таблеточного пресса, который не является полностью герметичным.

Оператор

Наиболее важные значения, описывающее воздействие на оператора, — это ROI (фактическое потребление оператора) и RDI (фактическое дневное потребление). Эти значения описывают количество АФИ, которое попадает в организм оператора, когда тот присутствует в определенной зоне, в которой имеется определенная концентрация лекарственного вещества в воздухе. Если нам известна частота дыхания оператора и концентрация пыли в помещении, мы можем рассчитать потребление лекарственного вещества.

Если величина фактического дневного потребления меньше величины приемлемого суточного воздействия конкретного вещества, все в порядке. Если величина фактического дневного потребления превышает величину приемлемого суточного воздействия, необходимо принять меры для исправления ситуации. В нашем примере наиболее эффективным способом будет модернизация гранулятора путем добавления загрузочно-разгрузочной системы с более оптимальными характеристиками локализации.

Заключение в сфере основ локализации

Эта визуализация необходимо просто для пояснения. В реальной ситуации для принятия решения о параметрах локализации существующей установки необходимо проведение подробного анализа рисков с целью выбора соответствующего оборудования для ее модернизации либо проектирования нового производства. Компания GEA не только предлагает широчайшую линейку технических решений для локализованной перегрузки материалов, но и беспрецедентный опыт в сфере определения наиболее подходящих решений на основе анализа риска локализации.

Назад