Проектная команда крупного фармацевтического производителя выступила инициатором тщательной предпроектной подготовки с целью оценки функционала и ограничений технологии ConsiGma™ и ее технологических характеристик.

Рост непрерывного производства

Как правило, в фармацевтической отрасли используется серийное производство лекарственных препаратов, в котором материалы загружаются до начала процесса и разгружаются в конце. Как бы странно это ни было, большинство других менее регулируемых отраслей перешли на непрерывное производство во время промышленной революции. Непрерывное производство, во время которого материал одновременно загружается в процесс и разгружается из него, как правило, считается более эффективным, так как в результате его выполнения можно постоянно получать продукцию более высокого качества.

В недавнем ситуационном исследовании компании GEA (Планирование предприятия будущего) его авторы отметили: «Вы не удивитесь, если услышите, что фармацевтическая промышленность находится под давлением. Многие страны срезают свой бюджет на здравоохранение, что приводит к снижению цен и ставок возмещения. Эта тенденция плохо влияет на валовую прибыль и объемы продаж. Усиление конкуренции с компаниями, производящими непатентованные препараты, которые агрессивно стремятся увеличить их присутствие на рынке, представляет постоянную угрозу, а успешность R&D компаний, работающих в соответствии со стандартами фармацевтической этики, основательно снижается вместе с прекращением действия патентной защиты препаратов, пользующихся большим успехом».

Все эти факторы привели к снижению доходов компании. Увеличение бюджета на R&D необходимо для обслуживания трубопроводов и поддержания прибыльности, т.е. каждый отдел и функциональный блок полного цикла производства и сбыта лекарственных препаратов должны существенно повысить свою эффективность. Разработка продукции должна осуществляться быстрее. Снижение затрат, улучшение экономики производства и повышение гибкости производства являются ключевыми факторами, и технологии непрерывного производства смогут сыграть важную роль в достижении этих непростых целей.

Помимо рентабельности, еще одно препятствие на пути реализации новых технологий – это нормативно-правовая база. Однако с тех пор, как был введен подход "встроенного" качества (QbD) в руководстве Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (Q8/9/10) и принята инициатива Управления по контролю за продуктами и лекарствами США Фармацевтическое качество для 21 века:рисковый подход, технология непрерывного производства активно поощряется.

Непрерывная грануляция

Влажная грануляция – это широко используемый процесс в фармацевтической промышленности, играющий существенную роль в повышении текучести, однородности и прессуемости смеси порошка для твердых лекарственных форм. В традиционных серийных процессах влажной грануляции стандартно используются грануляторы в псевдоожиженном слое и смесители с большими сдвиговыми усилиями. Эти две технологии отличаются друг от друга с точки зрения используемых методов для перемешивания твердых веществ и режима формирования гранул, но схожи тем, что давно применяются как для разработки, так и для производства лекарственных препаратов. В последние годы проходило исследование квазинепрерывных и непрерывных технологий грануляции в качестве средства для сокращения времени до вывода на рынок и повышения рентабельности производства.

Традиционная серийная грануляция дорого стоит и отнимает много времени. Кроме того, при помощи процесса непрерывной грануляции можно избежать проблем масштабирования, ассоциируемых с процессом серийной грануляции. Одно и то же оборудование с одинаковыми технологическими параметрами может использоваться как для лабораторных масштабов, так и для промышленного производства.

После появления интереса в отрасли к непрерывному производству некоторые мировые лидеры фармацевтического производства с опорой на R&D стали использовать эту технологию для исследования ее возможностей. Проектная команда одной компании была собрана с целью оценки рынка технологии непрерывного производства для твердых лекарственных форм для внутреннего применения и определения стратегического решения, основанного на оценке риска и научном обосновании, в пользу этой инновационной производственной технологии и для выбора наиболее подходящего оборудования и поставщика. Их работа была направлена на изучение технологии влажной грануляции с большими сдвиговыми усилиями и сушки от компании GEA.

ConsiGma™

Система ConsiGma™ - это многофункциональная платформа, предназначенная для преобразования порошка в таблетки с покрытием для выпуска и разработок новых технологий производства таблеток, пилотных и клинических испытаний, промышленного производства на одной компактной установке. Система предназначена для дозирования, смешивания сырьевых материалов, влажной и сухой грануляции, сушки, таблетирования и контроля качества. Все операции выполняются на одной линии. При непрерывном производстве гранул определяющим фактором для объема партии теперь является время работы оборудования. Инновационная конструкция системы ConsiGma™ позволяет сократить количество отходов, производимое во время пуска, в сравнении с традиционными методами. Качество контролируется во время производства, стоимость отдельной таблетки значительно снижается.

ConsiGma™ была разработана в соответствии со стандартом QbD Управления по контролю за продуктами и лекарствами - FDA. Система удовлетворяет потребности производства, снижая риски и повышая качество выпускаемых продуктов. Одновременно система позволяет избежать длительных и дорогостоящих процессов проверки и масштабирования, что, в свою очередь, позволяет быстрее и с меньшими затратами внедрить продукт на рынок. Гибкость системы позволяет производить продукцию для удовлетворения спроса, сохранить дорогое пространство чистой комнаты, что позволяет уменьшить складские расходы.

Дополнительно устанавливаемые средства контроля и процессно-аналитическая технология позволяют осуществлять контроль в процессе производства. Вы можете создавать продукт, контролируя его качество с начального этапа производства. ConsiGma™ обеспечивает максимальную мощность при меньшем потреблении ресурсов. Это было проверено с использованием более 100 различных рецептур и уже используется самыми крупными фармацевтическими компаниями, исследовательскими и производственными центрами, занимающимися рецептурными и воспроизведенными лекарственными препаратами, по всему миру.

Ситуационное исследование

Проектная команда крупного фармацевтического производителя выступила инициатором тщательной предпроектной подготовки с целью оценки функционала и ограничений технологии ConsiGma™ и ее технологических характеристик. Для экономического обоснования из линейки серийных процессов грануляции в псевдоожиженном слое была выбрана репрезентативная рецептура. Особое внимание было сосредоточено на четырех ключевых областях: время, качество, стоимость и быстродействие. Производственные параметры были определены с использованием подхода планирования эксперимента в течение короткого периода времени, небольшого количества продукта и всего нескольких испытаний. Стабильность и воспроизводимость процесса были определены в ходе обработки больших партий с использованием линейных измерительных технологий.

После того, как технологические данные и данные контроля качества таблетки, полученные в результате обработки больших партий, были тщательно проанализированы, проектная команда смогла подтвердить стабильность процесса и оценить изменения чувствительности технологического процесса, вызванные незначительными изменениями окружающих условий. Великолепная корреляция технологических данных и данных контроля качества таблетки помогла команде подтвердить установки и диапазоны технологических параметров и доказать устойчивость процесса.

С использованием непрерывного производства разработка процесса осуществляется гораздо быстрее (в результате более эффективной постановки эксперимента). Технический перенос также осуществляется быстрее, так как масштабирование и перенос технологии исключены или сведены к минимуму, а время цикла сокращено благодаря устранению этапа промежуточного хранения между элементарными операциями. При помощи оборудования ConsiGma™ 25 можно избежать масштабирования. Оно обеспечивает прямой перенос параметров грануляции на производство, так как этот гранулятор обладает такой же конструкцией, что и ConsiGma™ 1.

С точки зрения качества углубленный контроль и мониторинг процесса позволяет операторам с упреждением реагировать на отклонения от нормальных эксплуатационных параметров и в результате получить более стабильный и постоянный процесс. Интерфейс оператора понятный и основан на технологии сенсорной панели и логической графике пользователя.

Сегодня экономия затрат очень важна в промышленности, особенно в разработках, инвестициях, производстве, потреблении энергии, контроле качества и запасах. Более быстрые разработки и сведение масштабирования к минимуму окажут соответствующее воздействие на стоимость разработки, а небольшая площадь, занимаемая оборудованием, означает снижение затрат на инвестиции и потребление энергии для систем отопления и вентиляции. Благодаря линейному контролю и тестированию выпуска в реальном времени будут снижены затраты на контроль качества и исключены затраты на промежуточное хранение, так как различные элементарные операции будут объединены в одно целое. В конечном счете, конструкцией аппарата ConsiGma™-1 предусмотрено быстрое развертывание. Он подойдет для самой стесненной лаборатории и может быть перевезен в любое место. Для системы требуется только электроэнергия и стандартные системы инженерного обеспечения, например, вода и сжатый воздух, т.е. фактически она соответствует принципу «Подключай и работай». Кроме того, в ней могут быть заданы параметры грануляции из горячего расплава.

Вывод

Исследование показало, что с использованием технологии ConsiGma™ разработка процесса осуществляется в короткие сроки, с большей надежностью и минимальным использованием АФИ. Если предположить, что разработка и промышленное производство осуществляются на линии ConsiGma™-25, перенос технологии становится не нужен, что приводит к значительному сокращению времени до вывода на рынок и экономии затрат. Во время разработки процесса благодаря универсальности технологии было доказано быстродействие системы, что привело к эффективному и результативному планированию эксперимента. Во время обработки больших партий продукции в реальном времени была доказаны стабильность и надежность процесса, а линейные измерения показали, что с их помощью можно контролировать процессы на основании предварительно определенных свойств промежуточных и готовых продуктов (и определять их незначительные изменения).

Преимущества непрерывного производства

  • непрерывная проверка качества
  • тестирование высвобождения продукта в реальном времени
  • сокращение издержек
  • повышение энергоэффективности
  • уменьшение углеродного следа
  • сокращение времени до выхода на рынок
  • повышение гибкости в течение жизненного цикла продукции
    • размер партии зависит от времени производства, а не от размера продукции
    • одно и то же оборудование может использоваться для целей R&D и производства
    • разные технологии могут быть объединены на одной платформе
  • повышение качества
    • средства PAT
    • устойчивое состояние, оптимальный контроль производства.

На основании примера, приведенного в данной статье, можно сделать вывод о том, что непрерывное производство идеально подходит для проектирования качества и производства высококачественных медицинских препаратов с сокращенными сроками разработки. Как недавно было отмечено в журнале AAPS Newsmagazine, в конечном счете от этого выиграют пациенты. Непрерывное производство позволяет использовать меньшие по размеру, более эффективные с точки зрения производительности и экологичные установки товарного производства. Кроме того, использование обширных средств PAT для тестирования высвобождения в реальном времени повышает эффективность и сокращает операции по контролю качества.

Гранулятор с большими сдвиговыми усилиями ConsiGma™ 1 для непрерывной переработки

ConsiGma 1, web

Грануляция с большими сдвиговыми усилиями для повышения эффективности R&D. ConsiGma™ 1 – это мобильный лабораторный гранулятор для непрерывной переработки с возможностями сушилки в кипящем слое для раннего этапа разработки, который предлагает:

  • универсальную производительность процесса
  • отсутствие масштабирования
  • минимальные потери
  • быстрый переход между продукцией
  • современные и понятные средства управления
  • стандартное и готовое к использованию оборудование.

Схема испытаний в центрах разработки процессов компании GEA включает комплексную линию по производству таблеток ConsiGma™, состоящую из гранулятора с большими сдвиговыми усилиями и сушилки, а также ротационного таблеточного пресса MODUL™ P и аппарата для непрерывного нанесения покрытия. Специальный поточный блендер осуществляет смешивание внешних фаз между грануляцией и таблетированием. 

Назад