Как правило, при оценке нового таблеточного пресса одним из первых возникает вопрос о количестве станций таблетирования. Количество таблеток, которое может быть произведено прессом, - это критический параметр для каждого производителя твердых лекарственных форм. Это значение легко рассчитать для одного ротационного таблеточного пресса, умножив количество станций на скорость вращения и время обработки в минутах. Например, на прессе с 25 станциями, скорость которого составляет 120 оборотов в минуту, производится 180 000 таблеток в час.

Оптимизация таблетирования

Однако на реальном фармацевтическом производстве количество станций имеет значительно меньшее значение в вопросе количества таблеток, которое может быть произведено конкретным прессом. Большая часть фармацевтических препаратов не производится при максимальной скорости прессования, так как при высокой скорости вращения невозможно произвести таблетки приемлемого качества. Могут возникнуть такие дефекты, как расслоение двух отдельных слоев, прилипание и отслоение верхней или нижней выпуклой части таблетки в результате изменения веса и содержания. Во многих случаях снижение скорости вращения позволяет не допустить возникновения этих проблем. Таким образом, наблюдается прямая связь между снижением скорости вращения и сокращением количества таблеток, не соответствующих спецификации.

Разработка

Как правило, при разработке таблеток используются эксцентричные прессы или небольшие ротационные прессы, работающие на низких скоростях. Зачастую на этапе разработки особое внимание уделяется оптимизации таких свойств таблетки, как твердость, время полного распада, стабильность и (или) прочность таблеток на истирание. Меньше внимания уделяется самому процессу таблетирования, так как во время полномасштабного производства будут использоваться другие эксплуатационные параметры. Как правило, проблемы с таблетированием возникают при наращивании масштабов производства с использованием промышленного оборудования, работающего на высокой скорости. Этот процесс поясняется ниже с использованием отслоения верхней или нижней выпуклой части таблетки в качестве примера.

Отслоение верхней или нижней выпуклой части таблетки

Когда на определенное вещество будет воздействовать усилие сжатия, оно будет реагировать разными способами:

  • если материал для моделирования подвергается деформации в результате действия механической энергии, масса сохранит свою форму даже в том случае, если внешнее усилие больше не применяется. Это свойство называется пластической деформируемостью;
  • если пружина подвергается механической деформации, она вернется в исходное состояние, если пропадет внешнее усилие. Это свойство называется эластической деформируемостью;
  • если механическая нагрузка применяется к кукурузным хлопьям, наблюдается явление под названием хрупкий излом;
  • кроме того, может наблюдаться вязкоэластичность, которая представляет собой комбинацию описанных выше реакций. Это явление охватывает вещества, которые характеризуются пластической или эластичной деформируемостью, в зависимости от временного фактора. Наглядным примером может послужить подкачка велосипедной шины ручным насосом: если нагрузка применяется медленно, поршень может быть нажат и воздух будет поступать в шину, а если на поршень нажать слишком быстро, воздух не будет поступать в шину и насос подвергнется эластичной деформации.

Степень отслоения верхней или нижней выпуклой части таблетки зависит от характера деформации отдельных компонентов. Если используемые материалы подвергаются пластичной деформации или хрупкому излому, риск отслоения невысок. Однако, если рецептура таблетки содержит вещества, которые подвергаются эластичной деформации или вязкоупругой деформации, существует высокий риск отслоения, особенно в случае приложения нагрузок при высокой скорости. Риски возрастают, если сам активный фармацевтический ингредиент (АФИ) обладает этими свойствами и при этом его нужно использовать в больших концентрациях. Практически во всех случаях отслоения можно полностью избежать при правильном выборе фармацевтических вспомогательных веществ. Однако отслоение неизбежно, если после прессования таблетка накопила больше упругой энергии, чем значение, на которое рассчитана ее внутренняя структура.

На возможность возникновения отслоения влияет не только выбор вспомогательных веществ, но и процессы, выполняемые до этапа таблетирования. В случае прямого прессования степень отслоения определяется только свойствами используемых веществ при сжатии. Еще одна проблема прямого прессования - это более высокое количество мелких частиц, которое также увеличивает риск отслоения. В отличие от прямого прессования использование влажной грануляции позволяет свести риск отслоения к минимуму, так как связующее вещество будет распределено равномерно во время грануляции. Поэтому грануляты, производимые сушкой с распылением, характеризуются меньшим риском отслоения, чем грануляты, производимые в грануляторе-смесителе, работающем с высокой скоростью.

Еще одна причина отслоения - это воздушные включения, которые сжимаются во время основного этапа прессования и в итоге разламывают таблетку под воздействием эластичной деформации. Чем больше открытых пор в материале (о чем, как правило, свидетельствует низкий объемный вес), тем больше воздуха в нем содержится. Большую часть воздуха необходимо удалить на этапе до прессования. Однако существует еще одна проблема: чем выше скорость таблетирования, тем меньше остается времени. Производителями таблеточных прессов был разработан ряд концепций для улучшения ситуации. Теперь скорость пресса может быть увеличена вплоть до четырех раз для рецептур с критическими свойствами [1].

Важность окружной скорости

Если диаметр таблеточного пресса составляет X см, матрица проходит расстояние, равное S = X * π см за одно вращение. Окружная скорость (V), измеряемая в м/с, рассчитывается следующим образом: V = S * об/мин/60 (где об/мин - количество оборотов в минуту). Для того, чтобы определить скорость в м/с, необходимо деление на 60.

Если пресс работает с низкой скоростью вращения, чтобы избежать таких проблем, как отслоение, можно прибегнуть к снижению окружной скорости. Другими словами, отслоения можно избежать, если пресс работает ниже определенной окружной скорости. Таким образом, если существует большая вероятность отслоения рецептуры, нельзя увеличить число таблеток, производимых за час, просто увеличив число станций таблетирования. Производительность можно будет повысить только сокращением расстояния между матрицами, что предлагается рядом производителей (Таблица I) [2,3].

Пресс A - эталон. Пресс B идентичен, за исключением ротора большего размера. У пресса C такой же ротор, что и у пресса B, но увеличено количество прессовальных станций в результате сокращения расстояния между отдельными матрицами [2,3]. Допустим, что максимальная окружная скорость равна 2,5 м/с по причине отслоения. Это приводит к тому, что прессы большего размера (B и C) должны работать с меньшей скоростью вращения в сравнении с прессом A. В результате линейной корреляции - в случае с прессом B - это нивелирует эффект от увеличения количества прессовальных станций. Большая производительность пресса C является следствием сокращения расстояния между отдельными матрицами.

Как правило, для устранения склонности к отслоению невозможно изменить рецептуру во время наращивания масштабов от опытного до полномасштабного производства. В большинстве случаев возможны только незначительные корректировки для оптимизации процессов предшествующей переработки. Помимо сокращения количества оборотов ротора с последующим сокращением окружной скорости остается только две возможности. С одной стороны, можно использовать пуансон с головками большего размера. С другой стороны, можно применять меньшую скорость для втягивания верхнего пуансона после основного этапа прессования. В результате, во многих случаях накопленная энергия может быть передана на верхний пуансон, и при этом таблетки не будут повреждены в результате отслаивания.

Отклонение массы

Каждый процесс таблетирования имеет своей целью производство таблеток с постоянной массой. Однако в результате различий в плотности исходного сырья и частичного или неполного наполнения матриц всегда будут существовать отклонения массы (соответствующей фармакопеей установлены конкретные допустимые уровни отклонения массы). Риск отклонения массы можно минимизировать, если исходный материал произведен гранулированием или уплотнением. В идеале должна существовать возможность определить состав исходного материала вплоть до свойств отдельных частиц. Однако, если исходный материал характеризуется частицами крупного размера, достаточно высок риск сегрегации, подразумевающий риск отклонения массы и, следовательно, состава таблетки. Этот риск можно минимизировать, если конструктивно разделить пресс и исходный материал для исключения риска сегрегации. Более того, необходимо исключить свободное падение исходного материала в промежутках между элементарными операциями.

Как и отслоение, отклонение состава наиболее часто наблюдается при более высоких скоростях пресса. При увеличении скорости вращения также растет скорость управления, что означает, что отрезок времени, в течение которого матрица остается под модулем для наполнения, сокращается. Это означает, что по мере увеличения скорости пресса к текучести исходного материала должны предъявляться более строгие требования. В качестве альтернативы можно использовать максимальную окружную скорость для каждой скорости текучести порошка, чтобы обеспечить единообразное наполнение матриц.

Существует несколько способов описания текучести, например, коэффициент Хауснера или при помощи определения угла внутреннего трения. И одной из основных задач разработки процессов серийного производства является значительное повышение текучести исходного материала. Подробное описание не входит в задачи данной статьи, однако, в общем и целом, все усилия должны быть направлены на то, чтобы гранулировать материал с максимально возможной механической энергией и минимально возможной степенью комкования и спекания. Материал должен быть повторно измельчен при последующей переработке, что приводит к образованию большого количества мелких частиц и снижению текучести.

Во время наращивания масштабов от опытного до полномасштабного производства предшествующие стадии могут быть оптимизированы только в очень узких пределах. Однако часто ситуация может быть исправлена использованием принудительного наполнения. Если нижний пуансон убрать до того, как матрица достигнет зоны модуля для наполнения, материал попадет в матрицу под действием силы тяжести. При принудительном наполнении нижний пуансон находится вровень с матричным столом. Нижний пуансон затем втягивается в необходимое положение под модулем для наполнения. Материал засасывается в матрицу под действием возникающего в результате вакуума, что делает возможным использование высокой скорости прессования, даже если у материала отсутствует необходимая текучесть.

Разработка

Как правило, при разработке таблеток используются эксцентричные прессы или небольшие ротационные прессы, работающие на низких скоростях. Зачастую на этапе разработки особое внимание уделяется оптимизации таких свойств таблетки, как твердость, время полного распада, стабильность и (или) прочность таблеток на истирание. Меньше внимания уделяется самому процессу таблетирования, так как во время полномасштабного производства будут использоваться другие эксплуатационные параметры. Как правило, проблемы с таблетированием возникают при наращивании масштабов производства с использованием промышленного оборудования, работающего на высокой скорости. Этот процесс поясняется ниже с использованием отслоения верхней или нижней выпуклой части таблетки в качестве примера.

Общая информация

Количество таблеток, которое может быть произведено таблеточным прессом, лишь отчасти зависит от количества имеющихся прессовальных станций. В большинстве случаев скорость работы пресса оказывает большее воздействие. Скорость зависит от конструкции пресса и, в частности, от характеристик исходного материала. Качество исходного материала в значительной степени определяется его составом и предшествующими процессами, которые используются для подготовки к таблетированию.

Назад