Существует ряд технологий грануляции, которые могут использоваться производителями фармацевтических препаратов. В данной статье даются рекомендации по различным процессам с учетом важности грануляции в производстве лекарственных форм для перорального применения.

Технология грануляции

В фармацевтической промышленности три наиболее часто используемых процесса грануляции для производства твердых лекарственных форм включают влажную грануляцию, сухую грануляцию (роликовое компактирование) и прямое смешивание. С учетом важности грануляции в производстве лекарственных форм для перорального применения и в связи с обширным использованием этой технологии в фармацевтической промышленности необходимо понимать описанные ниже принципы и возможности, так как для многих мелкодисперсных фармацевтических составов грануляция необходима для улучшения текучести и технологических свойств до их таблетирования. Несомненным преимуществом компактирования является то, что из процесса исключена влага. Соответственно, это идеальный способ обработки составов, характеризующихся физической или химической нестабильностью при взаимодействии с влагой. Кроме того, как правило, отсутствует необходимость сушки произведенных гранул, что приводит к повышению энергоэффективности. 

Сухая грануляция: Этот процесс используется для формирования гранул без использования жидкого раствора в связи с тем, что гранулируемый продукт может быть подвержен воздействию влаги или температуры и не будет правильно прессоваться. Формирование гранул без жидкости подразумевает прессование и уменьшение размера смеси для производства гранулированной смеси сильной сыпучести и неоднородной по гранулометрическому составу. Таким образом, частицы исходного порошка образуют агрегаты под высоким давлением в смесителях/грануляторах с большими сдвиговыми усилиями или в качающихся грануляторах. Сухая грануляция выполняется двумя способами. В первом случае крупная таблетка (заготовка) производится в мощном таблеточном прессе. Во втором случае происходит прессование порошка между двумя роликами с образованием листа материалов (роликовый компактор/chilsonator). Если таблеточный пресс используется для сухой грануляции, порошки могут не обладать достаточной естественной текучестью для однородной подачи продукта в полость матрицы, что приводит к различиям в степени уплотнения. Роликовый компактор (компактор-гранулятор) оснащен шнековой системой для равномерной и непрерывной подачи порошка в зону между двумя прижимными роликами. Порошки прессуются в ленту или небольшие пеллеты между этими роликами с последующим измельчением в измельчителе с малыми сдвиговыми усилиями. Если продукт спрессован правильно, он может быть пропущен через измельчитель для получения готовой смеси перед таблетированием.

Влажная грануляция: Процесс добавления жидкого раствора к порошкам подразумевает агломерацию сухих частиц исходного порошка с использованием грануляционной жидкости. Жидкость содержит растворитель, который должен быть летучим для возможности его удаления сушкой и нетоксичным. Стандартные жидкости включают воду, этанол и изопропанол по отдельности или вместе. Жидкий раствор может быть основан на воде (более безопасный способ) или на растворителе. Вода, смешиваемая с порошками, образует связи между частицами порошка, которые являются достаточно сильными для того, чтобы объединить их. Однако после высыхания воды порошки могут распасться. Следовательно, воды может быть недостаточно для создания и сохранения связи. В этих случаях необходим жидкий раствор, содержащий связующее вещество. После того, как растворитель/вода высохли и порошки образовали более уплотненную массу, гранулят измельчается. 

Процесс может быть очень простым или очень сложным в зависимости от свойств порошков и имеющегося оборудования. В традиционном процессе влажной грануляции влажная масса пропускается через сито с образованием влажных гранул, которые затем высушиваются. На последующем этапе сортировки происходит разбиение агломератов гранул. При производстве гидрофильных препаратов в качестве альтернативы сухой грануляции используются органические растворители либо необходимо сокращение времени сушки. Влажная грануляция является предпочтительной технологией в связи с тем, что прямое прессование не подходит для многих действующих веществ. Даже если действующее вещество чувствительно к гидролизу, благодаря современному оборудованию (например, псевдоожиженному слою) все проблемы, ассоциируемые с влажной грануляцией, могут быть устранены.

В конечном итоге, влажная грануляция подразумевает производство гранул добавлением жидких связующих веществ к смеси порошка. И непрерывное прямое прессование, и непрерывное смешивание для процесса сухой грануляции подразумевают независимую загрузку и точную подачу активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и различных вспомогательных веществ в непрерывном блендере.

Технологии грануляции

Компания GEA предлагает проектно-конструкторские услуги, комплексное производственное/технологическое оборудование и автономное оборудование для производства твердых лекарственных форм для внутреннего применения клиентам из фармацевтической промышленности. Компания GEA предлагает апробированные решения для самых сложных лекарственных форм, включая противоопухолевые препараты, таблетки с микрокапсулами с активным веществом, шипучие таблетки и многослойные пеллеты. Кроме того, как эксперты в сфере локализации, для определения правильного решения мы предлагаем широчайшую линейку решений для локализованной переработки на основе нашего непревзойденного опыта в сфере анализа риска локализации. В следующей части приводится описание различных процессов грануляции, их объективное сравнение и даются безоценочные рекомендации по достоинствам каждой системы.

Однокамерная обработка

UltimaPro Single Pot Processors

Смеситель/гранулятор, в котором сушка гранул выполняется с использованием того же оборудования без необходимости разгрузки, называется однокамерным процессором. Грануляция выполняется в стандартном грануляторе с большими сдвиговыми усилиями, однако при этом необходимо принять меры для исключения комкования, так как комки не смогут быть разбиты до сушки. Существуют разные варианты сушки в однокамерных процессорах. Основной принцип сушки заключается в создании вакуума в чаше, что приводит к снижению температуры испарения грануляционной жидкости. Традиционным источником тепла являются нагретые стены сушилки, при этом теплоотдача направлена на площадь поверхности стен сушилки и объем продукта. Поэтому этот метод является наиболее эффективным для небольших партий, органических растворителей и небольшого количества связующих жидкостей. 

При введении в чашу газа для отдувки можно добиться снижения уровня влажности в готовом продукте (используется только на практике). Небольшое количество газа вводится в дно оборудования, после чего он проходит через слой продукта, повышая эффективность удаления пара. Однако по той причине, что нагретая стенка является единственным источником энергии для сушки, линейное масштабирование невозможно. Ситуация усугубляется в том случае, если перерабатываемый материал чувствителен к воздействию температур (что приводит к ограничению температуры стенки), если в качестве грануляционной жидкости используется вода (так как у воды достаточно высокая температура кипения в условиях вакуума и высокая температура теплоты испарения в сравнении с органическими растворителями), или если этот метод используется для производства в промышленных масштабах (соотношение площади поверхности и объема уменьшается с уменьшением объема).

Для устранения этих ограничений может использоваться микроволновая энергия. Это обеспечивает дополнительный источник энергии и имеет дополнительное преимущество при использовании с органическими растворителями, которое заключается в том, что на стороне выпуска будет необходимо очищать только чистые органические пары, а не смесь растворителя и большого объема технологического газа, как это необходимо в большинстве технологий влажной грануляции.

Грануляция в псевдоожиженном слое

R&D технология для производства фармацевтических продуктов в псевдоожиженном слое

Грануляция выполняется с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, на котором установлены распылительные форсунки. Несмотря на то, что в течение продолжительного периода предпочтение отдавалось распылению сверху, сегодня преимущества систем тангенциального распыления становятся очевидными. Основным преимуществом является расположение распылительной форсунки, которая расположена на участке со значительно большими сдвиговыми усилиями, что позволяет работать с рецептурами, которые раньше не могли использоваться в грануляторах с большими сдвиговыми усилиями. Кроме того, использование нового гранулятора в псевдоожиженном слое FlexStream™ устраняет проблему с масштабированием. В последние годы качество грануляторов в псевдоожиженном слое значительно улучшилось в условиях конкуренции с технологией однокамерной обработки. Теперь существует возможность локализованной транспортировки материала благодаря тесной связи с оборудованием предшествующей и последующей обработки. Кроме того, уровень полностью автоматической системы безразборной мойки в грануляторах в псевдоожиженном слое с использованием фильтров из нержавеющей стали существенно выигрывает в сравнении с возможными системами мойки в аппаратах для однокамерной обработки.

Сушка распылением в псевдоожиженном слое

Распылительная сушилка PharmaSD, окончательный вариант

В процессе сушки распылением в псевдоожиженном слое осуществляется производство гранул из жидкости за одну технологическую операцию. Один вариант заключается в производстве активных веществ при первичной обработке в виде гранул, чтобы их было просто необходимо смешать со вспомогательными веществами для таблетирования при вторичной обработке. Этого можно добиться только с липкими активными веществами (во влажном состоянии), в противном случае потребуется добавление связующего вещества. Еще один вариант использования сушки распылением в псевдоожиженном слое заключается в смешивании всех ингредиентов в раствор или взвесь и производстве гранул за одну технологическую операцию. Во время сушки распылением в псевдоожиженном слое подаваемая жидкость распыляется в верхней части камеры в режиме параллельного потока. После испарения жидкости образованные частицы выходят из сушильной камеры вместе с отработанным воздухом. Эти частицы затем разделяются в центробежном сепараторе или фильтре и снова вводятся в сушильную камеру, где они вступают в контакт с мокрыми каплями и образуют агломераты. После того, как эти агломераты достигли определенного веса, они не могут выйти через верхнюю часть камеры вместе с отработанным воздухом. Они падают на встроенный псевдоожиженный слой на дне сушильной камеры. Здесь они высыхают и охлаждаются до выгрузки. Однако такой вид оборудования плохо поддается очистке при переходе на другой продукт, особенно наружный трубопровод. Поэтому были разработаны системы, в которых наружный трубопровод не вступает в контакт с продуктом.

Интеграция грануляции с большими сдвиговыми усилиями и сушки в псевдоожиженном слое

Pharma Technology Granulation
Batch Granulation

Это наиболее часто встречающаяся конфигурация, используемая в промышленном масштабе для производства фармацевтических гранул. Эта система обеспечивает полную интеграцию с оборудованием предшествующей и последующей переработки и включает мельницу для влажного измельчения между гранулятором и сушилкой. Благодаря современным системам управления упрощается процесс загрузки, смешивания и гранулирования второй партии в гранулятор с большими сдвиговыми усилиями с одновременной сушкой предыдущей партии в псевдоожиженном слое до разгрузки. Все оборудование подходит для безразборной мойки при помощи одного автоматизированного процесса.

Гранулирование из расплава: В процессе гранулирования из расплава связующий раствор стандартного процесса влажной грануляции заменен плавким связующим веществом. Это связующее вещество может быть добавлено в расплавленной форме, но благодаря использованию процесса с большими сдвиговыми усилиями связующее вещество может быть добавлено в твердой форме. Расплавление обеспечивается энергией, образующейся в результате трения мешалки о нагретую оболочку чаши.

Шипучие препараты: Добавляется очень незначительное количество воды, которое начинает предварительную реакцию бурного выделения газа: во время грануляции происходит выброс некоторого количества диоксида углерода и образование воды как продукта реакции, которая впоследствии выступает в качестве гранулирующей жидкости, производя еще больше диоксида углерода и воды. Этот лавинный процесс должен быть остановлен в определенной точке началом процесса сушки и удалением воды. Этот процесс выполняется в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями с последующей сушкой жидкости с разгрузкой материала в предварительно нагретую сушилку кипящего слоя в конце процесса грануляции.

Непрерывная грануляция

Consigma 25

В результате различных инициатив в сфере регулирования, направленных на повышение качества продукции и снижение риска дефекта продукта, возник большой интерес к непрерывной переработке. Стандартная система состоит из трех модулей, включая модуль влажной грануляции с большими сдвиговыми усилиями, сегментный модуль сушилки и модуль формирования гранул. В модуле грануляции сухие ингредиенты дозируются по отдельности или предварительно смешиваются в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями для непрерывной переработки. После небольшой секции для сухого смешивания добавляется грануляционная жидкость, поэтому каждая частица получает одинаковое количество жидкости. Весь процесс влажной грануляции занимает всего несколько секунд и проводится на нескольких граммах продукта за определенный отрезок времени, что приводит к быстрому пуску и отсутствию потерь. Размер частиц можно контролировать, меняя рабочий уровень гранулятора. Это приведет к непрерывному потоку влажных гранул постоянного качества и плотности, который транспортируется в сушилку. Агломераты большого размера отсутствуют, следовательно, влажное измельчение не нужно.

Модуль сушки, основанный на принципе сушки в псевдоожиженном слое, разбивает непрерывный поток гранул на партии по 1,5 кг. Сушка происходит в отдельном сегменте сушилки. Если содержимое сегмента достигло необходимого уровня влажности, содержимое разгружается и транспортируется в модуль формирования гранул, а сегмент наполняется новой партией влажных гранул. Осуществляется контроль кривой скорости сушки каждой партии. В модуле для формирования гранул проводится измерение основных показателей качества высушенных гранул, включая распределение частиц по размеру, влажность и однородность состава. В любое время в работе находится 6-9 кг, что снижает риски потери продукции. Небольшой размер аппарата и его модульная конструкция обеспечивают быстрое развертывание, простое масштабирование и простоту установки к уже имеющемуся оборудованию.

Что необходимо кроме гранулятора

Для полного соответствия национальным, локальным и внутренним нормам компания GEA предлагает широкий спектр технологий для контроля загрязняющих выбросов, включая системы регенерации растворителей, выпускные фильтры и полностью локализованные установки. Оборудование может быть поставлено во взрывозащищенном исполнении и в соответствии со стандартами защиты от гидравлического удара. Наши грануляторы с большими сдвиговыми усилиями и квалификация в сфере грануляции и сушки основаны на богатом опыте и истории исследований и разработок. Наше оборудование установлено по всему миру. Без преувеличения можно сказать, что были проведены тысячи испытаний. Мы сформировали прочную базу специальных знаний, связанных с потребностями фармацевтической промышленности. У нас есть правильный ответ на ваши вопросы в сфере грануляции.    

Назад