Quando a GEA forneceu uma linha completa de fabricação para oncologia a um cliente na Índica, além de garantir a saúde e a segurança dos operadores — em conformidade com os padrões reconhecidos internacionalmente — a empresa também aumentou o rendimento, reduziu os tempos de ciclo de produção e implementou uma solução de contenção final.

Produção de dosagem sólida contida


Os problemas de contenção estão se tornando um aspecto cada vez mais importante da produção da forma de dosagem sólida. Os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) estão cada vez mais eficazes, com mais de 50% de todas as novas entidades químicas (NCEs) classificadas como potentes; ao mesmo tempo, há um foco cada vez maior na saúde e na proteção dos operadores em todo o mundo. Além disso, navegar pela quantidade de componentes de hardware disponível e uma grande variedade de soluções de contenção dificultou progressivamente a seleção da maioria dos equipamentos apropriados para a tarefa especificada.

Esse foi o dilema enfrentado por Zydus Cadila, o fabricante farmacêutico inovador, baseado em Ahmedabad na Índia; a empresa pretendia melhorar os processos de produção da forma de dosagem sólida oral de medicamentos altamente potentes. Devido ao planejamento para usar o equipamento de alta contenção, a empresa procurou a GEA. Por ter fornecido processadores single pot à indústria farmacêutica por mais de 25 anos, a GEA é líder no setor e tem um histórico comprovado como integrador de sistemas de projetos single pot de alta contenção para aplicações em oncologia e hormônios.

Além de ter um longo histórico de conhecimento e nível de experiência incomparável no campo da contenção, a GEA também construiu várias plantas similares para produção de baixo volume na Europa; esse foi um grande fator influenciador para a Zydus Cadila, que estava convencido de que os processadores single pot UltimaPro forneceriam a solução ideal e possibilitariam que a empresa manipulasse os medicamentos da faixa de exposição ocupacional (OEB) 3 e 4 sem risco para a saúde e a segurança dos operadores.

Considerações chave

Vários requisitos tecnológicos essenciais tinham de ser cumpridos: A Zydus Cadila necessitava de unidades de processamento que poderiam lidar com medicamentos altamente potentes sem expor os operadores a qualquer risco para a saúde e a segurança. Em um mundo ideal, os operadores não estariam expostos a uma única molécula nociva. No entanto, na realidade isso não é possível. Três fatores principais definem a quantidade de contenção necessária e, portanto, qual método de contenção é mais apropriado: a natureza e a potência do API; o tipo de processo a ser realizado e o ambiente de trabalho dos operadores.

Os fornecedores de equipamentos não especializados podem fazer afirmações questionáveis sobre seus equipamentos de contenção ou oferecer números baseados em condições de teste mal definidas. A GEA se destaca como uma provedora de solução, ao contrário de somente um fornecedor de equipamentos, pois inventou a tecnologia de válvula dividida (Válvula GEA BUCK®), por isso a empresa formou um grupo de trabalho especializado em ISPE (abrangendo empresas farmacêuticas, empresas de engenharia e fornecedores de equipamentos de contenção) que desenvolveu uma diretriz de procedimento de teste aceito, na qual todos os parâmetros previamente discutidos foram definidos.1 O procedimento de teste aceito usa uma lactose de grau definido, coloca o equipamento em um ambiente específico (umidade, temperatura, número de mudanças de ar) com um número de filtros de coleta de amostra em posições precisas. O teste envolve fazer a tarefa pretendida e coletar amostras de ar por 15 minutos. Analisar os filtros fornece a quantidade de lactose em uma quantidade de ar medido, que é o desempenho de contenção do equipamento.

Na Zydus Cadila, todas as transferências de produto para o ambiente de produção precisaram ser eficientemente contidas para evitar a contaminação do produto ou da atmosfera adjacente. No final do processo — e durante a troca do produto — um ciclo de limpeza no local (CIP) totalmente validado foi necessário para evitar qualquer contato com o produto. Todo o processo teve que ser em conformidade com os requisitos de boas práticas de fabricação atuais (cGMP) e, conforme esperado, qualquer perda no rendimento do produto (caro) teve que ser evitado. Os pontos a seguir ilustram critérios importantes que foram avaliados durante o processo de seleção de fornecedor:

1. Produto

A potência da substância é geralmente caracterizada pelo limite de exposição ocupacional (OEL) ou ingestão diária aceitável (ADI). A ADI descreve a quantidade absoluta de substância medicamentosa específica que um operador pode absorver sem um efeito negativo à saúde. Da mesma forma, o OEL descreve a concentração máxima de uma substância medicamentosa que pode ser tolerada no ar do ambiente de produção. Os valores para as substâncias estabelecidas são listadas nos livros acadêmicos (por exemplo, para o paracetamol é 10 mg/m3 e para o etinil estradiol é 35 ng/m3), embora esses valores sejam baseados em determinadas teorias e que podem ser alterados durante o ciclo de vida de uma substância.2,3 Se um OEL de uma substância não puder ser obtida na literatura, o valor pode ser determinado de forma matemática.4

Além disso, a potência do medicamento também pode ser classificada de 1 (menos potente) até 5 (mais potente). Isso permite que o equipamento de produção seja classificado como adequado para a produção de um composto de classe X, e mostra nitidamente aos operadores a potência da substância. Entretanto, ao discutir este sistema “simples” de classificação, dois fatos devem ser considerados: não é universal, pois cada empresa tem o seu próprio sistema de classificação; e, fatores como diluição por excipientes e o número de ciclos/operações por turno raramente são considerados.

2. Riscos da contenção

Durante a maior parte do processo de fabricação, os APIs permanecem dentro de máquinas ou vasos hermeticamente fechados. O principal risco de perda de material ocorre sempre que uma conexão entre essas partes de equipamento necessita ser feita ou rompida, quando uma amostra precisa ser coletada e quando as máquinas precisam ser limpas no final de uma campanha de fabricação. No entanto, mesmo nas instalações de produção mais modernas, a contaminação cruzada irá ocorrer. A questão crítica é o nível de contaminação cruzada aceitável e como ela pode ser mantida abaixo dos limites aceitáveis.

3. Contaminação cruzada

Os limites de contaminação cruzada aceitáveis são determinados pela potência dos produtos. Por definição, na dose diária máxima do produto dois, somente 1/1000 da dose diária mínima do produto ativo um deve ser encontrado. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) publicou recentemente novas diretrizes sobre a fixação de limites de exposição baseados na saúde para uso na identificação de rico na fabricação de produtos medicinais diferentes em instalações compartilhadas. 5Os modos comuns para reduzir o nível de contaminação cruzada em instalações de produtos múltiplos incluem salas de produção separadas, fechaduras aéreas e cascatas de pressão. Essas maneiras são perfeitamente apropriadas para produtos menos críticos; mas quando substâncias altamente potentes são manipuladas, a contenção rigorosa é a única forma de proteger a saúde do operador e a integridade de outros produtos.

Componentes chave

Contenção de Tecnologia Farmacêutica
Alta contenção farmacêutica

A seleção do sistema de manipulação de material para APIs potentes é de fundamental importância; ela determina basicamente o desempenho da contenção de toda a instalação e se resume a duas opções: sistemas de aço inoxidável ou descartáveis. Recipientes intermediários para produtos a granel (IBCs) com válvulas borboletas divididas são os sistemas de manipulação de material mais comumente usados com APIs potentes. 6O material necessário para um lote é carregado sob uma cabine de fluxo laminar, por exemplo, para o IBC na área de distribuição. Este IBC é em seguida movido para a área de granulação onde é acoplado com uma conexão de válvula de divisão borboleta para uma estação de descarga. O material bruto, quando moído para desfazer qualquer aglomeração, é carregado por gravidade ou vácuo sendo transportado para o granulador.

Existem várias opções de granulação. Com APIs potentes, somente uma pequena porcentagem da formulação está “ativa”. Essas receitas de baixa dose não são adequadas a métodos a seco, como compactação rolante: a contenção é difícil e alcançar uma distribuição uniforme de API é problemática. Os métodos de granulação úmida são preferidos. A pós-granulação, uma fase externa/revestimento é adicionado pela descarga de grânulos moídos secos em um IBC, acrescentando a fase externa, derramando o conteúdo do IBC em um misturador para obter a homogeneidade e alimentando a prensa de comprimidos. Ao lidar com substâncias altamente potentes, a compressão do comprimido é provavelmente a etapa mais desafiadora do processo de fabricação pelas seguintes razões:

  • o design mecânico complexo e a construção da parte interna de uma prensa de comprimidos
  • O fluxo contínuo de materiais para dentro e para fora da prensa
  • a necessidade de limpar um sistema muito complexo durante a troca do produto (incluindo o equipamento a montante e a jusante)
  • as várias interfaces entre a prensa de comprimidos e o ambiente (entrada de ar, saída do comprimido, entrada de pó, extração de poeira), cada uma necessitando de uma interconexão contida
  • a necessidade de uma amostragem de comprimido frequente, manualmente ou automaticamente.

Para compressão de materiais potentes, a prensa de comprimidos MODUL™ da GEA, com módulo de compressão intercambiável (ECM), oferece uma solução inédita. O ECM é uma caixa completamente vedada; ela contém todas as peças de contato com o produto e é fácil de remover e limpar. Dependendo do produto e dos requisitos de fabricação, pode ser construído em contenção normal ou a prova de poeira (C) ou em opções de alta contenção (HC). Durante a produção, o ECM pode ser removido e limpo offline enquanto um segundo ECM é usado, reduzindo bastante o tempo de troca da máquina.

Levando todos esses fatores em consideração e, após uma análise adequada, a GEA recomendou o uso de dois Processadores Single Pot em uma configuração que atendesse a todos os requisitos principais: para o laboratório de desenvolvimento, um UltimaPro™ 10 (recipiente de processamento de 10 L) equipado com a tecnologia Hicoflex® para contenção; e para produção, um UltimaPro™ 75 (recipiente de processamento de 75 L) equipado com as válvulas Hicoflex® e MC. Ambos os Processadores Single Pot estavam equipados com todas as técnicas de secagem disponíveis, incluindo microondas, para garantir o processamento flexível, maiores rendimentos e tempos de ciclo mais curtos.

Processador single-pot: Flexibilidade e contenção

Um processador single pot combina as vantagens do processo de um granulador de alto cisalhamento com uma área de superfície mínima e instalação embutida de CIP para oferecer tempos de troca extremamente rápidos. As técnicas de secagem disponíveis para um processador single pot são a secagem a vácuo, a secagem a vácuo assistida por gás (Transflo™), a secagem de microondas e o recipiente oscilante. Ao equipar as máquinas com todas essas técnicas, os parâmetros de secagem mais adequados podem ser selecionados para garantir altos rendimentos e tempo de ciclo curto. O uso de microondas, por exemplo, reduz significativamente o tempo de secagem e permite que a temperatura do recipiente seja controlada para evitar a aderência do produto à parede do recipiente. O conceito de processador single pot garante inerentemente o processamento, ao evitar as transferências de produto e permitir que as operações de mistura, granulação e secagem da unidade sejam feitas em uma máquina.

Para monitorar e analisar o processo em um modo contido, várias opções estão disponíveis: uma é instalar a válvula de amostragem na câmara de processamento e adaptá-la a diferentes níveis de contenção; isso elimina a necessidade de parar a máquina, abrir o recipiente ou a porta na tampa. O contêiner de amostra está completamente contido e permite que a amostra seja transportada ao laboratório de controle de qualidade sem exposição à atmosfera. Para equipamentos menores, o sistema de amostragem Hicoflex® pode ser usado. Outra opção é fornecer portas PAT para uso de sondas analíticas online; isso permite o monitoramento do processo em tempo real, possibilitando a liberação em tempo real e evita a necessidade de amostragem.

Com CIP como parte integrante da estratégia de contenção, o UltimaPro™ pode ser fornecido com uma ampla variedade de opções de lavagem no local e CIP completamente automatizado, como bicos de pulverização retráteis e equipamentos a jusante, como moinho. Um relatório de CIP completo para o UltimaPro™ está disponível online.

Benefícios para Zydus Cadila

A GEA foi capaz de fornecer à empresa uma linha de fabricação oncológica completa. As soluções de hardware fornecidas — especialmente as válvulas divididas e a prensa de comprimidos — representam o que há de mais moderno na manipulação de APIs altamente potentes. Todo o projeto foi gerenciado localmente, começando com uma análise de risco relacionada à quantidade de contenção necessária, passando pelo projeto geral da construção e pela solução para instalação e inicialização. Além disso, ele também foi gerenciado localmente, na Índia, por colegas locais; somente os componentes principais, como as válvulas divididas, a prensa de comprimidos e o processador single pot vieram da Europa. Ao escolher os UltimaPro™ 10 e 75, equipados com todas as opções disponíveis e com a tecnologia Hicoflex® e válvulas MC, a Zydus Cadila garantiu ser capaz de produzir os medicamentos OEB 3 e 4 em um ambiente compatível com as boas práticas de fabricação e garantir o máximo rendimento com tempos de ciclo reduzidos.

Sr. S.G. Belapure, Presidente, Operações, comentou: “Ao lidar com formas de dosagem oral sólida altamente potentes, procuramos unidades de processamento seguras, compatíveis com as boas práticas de fabricação e para proteção da saúde e segurança dos nossos operadores. Também queríamos maximizar os rendimentos, evitar perda grande de produto e reduzir os tempos do ciclo. Esses foram os fatores chave que influenciaram a nossa decisão de adquirir esta tecnologia e trabalhar com a GEA."

Referências

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Suplementos 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Regulamentação de contenção

No Reino Unido, as regras de COSHH determinam que: “O primeiro dever do empregador é proteger a saúde dos seus funcionários.” Embora a situação regulamentar seja diferente de acordo com o país, essa declaração deve ser considerada uma orientação geral ao lidar com substâncias altamente potentes. Considerando que aproximadamente 30% de toda a população ocidental desenvolverão alguma forma de câncer durante a vida, caso uma dessas pessoas tenha sido exposta a uma substância carcerígena durante o trabalho para uma empresa farmacêutica, há o potencial de uma ação jurídica contra a empresa. Isso resultaria em uma indenização de alto custo e publicidade negativa, a menos que a empresa possa provar que o funcionário foi protegido usando a melhor tecnologia disponível. As regras de COSHH mostram uma hierarquia clara de medidas de controle:

  • Eliminação na fonte
  • Substituição por uma forma menos perigosa de material ou forma
  • Redução da quantidade abaixo dos limites críticos
  • Os controles de engenharia para evitar a exposição intolerável da equipe operacional (manipulação contida)
  • Controles administrativos
  • Uso de equipamento de proteção individual (EPI).

Em muitos outros países, nenhuma legislação reforça esta hierarquia. A maioria dos países ocidentais irá monitorar as condições sob as quais os operadores têm de trabalhar, nos países dos quais importam, pois é considerado antiético apoiar as práticas que criam riscos de segurança e saúde em outras partes do mundo.

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