Para investigar a fabricação contínua (CM), simplificar e acelerar o processo de desenvolvimento do medicamento, a Vertex Pharmaceuticals, Inc. entrou em parceria com a GEA para aprimorar a tecnologia existente e implementar os processos primários e de backup de CM.

Processamento integrado

Para investigar a fabricação contínua (CM), simplificar e acelerar o processo de desenvolvimento do medicamento, a Vertex Pharmaceuticals, Inc. entrou em parceria com a GEA Pharma Systems para aprimorar a tecnologia existente e implementar os processos primários e de backup de CM. Usando inicialmente operações de unidade semicontínuas individuais (um granulador úmido de duplo parafuso), as formulações foram desenvolvidas primeiro e produzidas em um modo “descontínuo”. Uma unidade protótipo do ConsiGmaTM-25 foi adquirida para facilitar a produção de lotes clínicos em larga escala. Além disso, uma plataforma de desenvolvimento de vários produtos e de lançamento (DLR) foi instalada para fabricar vários produtos medicamentosos em modo completamente contínuo — iniciando com a mistura de excipientes, finalizando com os comprimidos revestidos por filme e incorporando a PAT (tecnologia analítica de processo) para permitir a liberação em tempo real.

Com foco na integração de etapas de processo separadas em um processo totalmente contínuo, bem como garantir a adaptabilidade do processamento do produto para o uso de vários produtos, a instalação DLR precisou incorporar a granulação úmida contínua, a secagem em leito fluidizante e compressão de comprimidos, além da mistura inicial e revestimento final de comprimidos, incluindo também a opção de granulação seca e compressão direta como uma alternativa a granulação úmida. A plataforma também estava equipada para liberação em tempo real, incorporando vários pontos de PAT para monitorar e caracterizar as partes intermediárias do processo e o produto final. O escopo do desenvolvimento de software (para executar os controles de processo e os loops de controle de feedback da PAT) foi altamente complexo.

O processo começa com a mistura do API com os excipientes, dispensada utilizando alimentadores de perda de peso para um misturador contínuo em linha. Após a mistura inicial, a máquina pode ser configurada de modo que a mistura flua para um granulador úmido de duplo parafuso (granulação úmida), um compactador rolante (granulação seca) ou diretamente no segundo misturador em linha (compressão direta). Na granulação úmida, os grânulos são secos em uma secadora de leito fluidizante segmentado, antes de serem transportados para o moinho. Na granulação seca, a moagem ocorre diretamente após a granulação.

A mistura final é processada em um segundo misturador em linha, com uma prensa Courtoy MODUL equipada com um sistema de lubrificação por perfuração. Isso facilita a produção de comprimidos de alta carga medicamentosa com APIs “aderentes” enquanto mitiga os problemas como escolha e adesão de comprimidos. Os núcleos dos comprimidos são revestidos em um de dois revestidores de filme em recipiente rotativo de metade do lote.

O DLR emprega dez sistemas PAT para monitorar cada operação da unidade, utilizando dispersão por luz, NIR e Raman para dimensionamento de partícula. A qualidade é garantida após cada operação da unidade e, finalmente, o processo é permitido para o teste de liberação em tempo real (RTRt).    

Desenvolvimento de medicamento aprimorado

A CM é idealmente adaptada ao desenvolvimento e fabricação de QbD de medicamentos de alta qualidade, com cronogramas de desenvolvimento reduzidos, beneficiando os pacientes. A CM deve resultar em plantas de fabricação comercial ecológicas e mais eficientes operacionalmente, exigindo uma mão de obra menor e altamente capacitada. Isso faz com que o retorno da fabricação nos EUA seja uma opção mais atraente e economicamente viável. Incorporar PAT extensiva para permitir que o RTR forneça eficiência aprimorada e reduza significativamente os tempos de ciclo, levando a inventários mais baixos, e mais flexibilidade respondendo às exigências do mercado. Além disso, o monitoramento em tempo real e o controle reduz o potencial de falhas e resíduos de produto. 

Os custos associados as transição dos processos de lote tradicionais aos processos contínuos podem ser compensados com a economia de API durante o desenvolvimento, especialmente para produtos com alta carga de medicamento, grandes volumes comerciais ou API de alto valor. O uso de CM para produtos em desenvolvimento pode ter um risco percebido maior durante este período de transição, onde a tecnologia de fabricação é nova e a estrutura regulatória ainda está sendo definida. No entanto, quando esse período de transição tiver passado com sucesso e a tecnologia estiver estabelecida, desenvolver processos contínuos terá um risco menor, já que o risco de ampliação será evitado, e a compreensão ainda maior do processo pode ser alcançada em uma fase de desenvolvimento inicial. Portanto, a CM não apenas é ideal para desenvolvimento e fabricação QbD de produtos de alta qualidade, mas também para terapias inovadoras com cronogramas de desenvolvimento reduzidos, que finalmente significa fornecer mais rapidamente aos pacientes os medicamentos que salvam vidas.

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