A importância da pressão de pré-compressão e do tempo de pausa para mitigar os problemas de clivagem do tablete.

Solucionando problemas de clivagem do tablete

A clivagem é um termo usado para descrever a separação do fragmento transversal da face do tablete, o que ocorre normalmente logo após a ejeção do tablete do molde. O dano de clivagem dos tabletes invariavelmente levará à rejeição do lote de produção. Para um produto registrado, alterar a formulação não é a opção preferida para solucionar esses problemas. Além do mais, para um produto de alta dose, há limites para as alterações de formulação e a solução final pode não resolver completamente o problema de clivagem.

Uma alternativa possível para diminuir a clivagem é usar uma prensa de tablete giratória projetada especialmente que emprega um compensador de ar na etapa de pré-compressão: a força de pré-compressão, em conjunto com um tempo de pausa estendido, pode ser modificada antes para o principal evento de compressão. Este modo novo de aplicação de força de pré-compressão foi investigado usando a prensa de tablete giratória da GEA com um compensador de ar nos grânulos preparados pela granulação de alto cisalhamento; a formulação com 78% de paracetamol (w/w) e 22% de amido (w/w). A modificação do modo de aplicação da força de compressão foi considerada capaz de reduzir ou até mesmo eliminar a ocorrência de clivagem do tablete sem comprometer a força mecânica dos tabletes produzidos.

Métodos

Os grânulos de paracetamol-amido foram misturados a seco com 1,1% de estearato de magnésio (w/w) e 0,16% de dióxido de silício coloidal (w/w). Uma prensa de tablete da GEA (R190FT) com perfurações de 10 mm foi usada para preparar tabletes cônicos e planos de 325 mg. Vários parâmetros de tablete foram investigados e incluíram a pressão de pré-compressão, a espessura de tablete de pré-compressão, a espessura do tablete de compressão principal e a velocidade da torre.

A pressão de compressão principal, o tempo de pausa e os valores de deslocamento foram registrados para cada lote de tabletes produzido. Os lotes com menos de 10% de clivagem do tablete após a compressão foram posteriormente caracterizados de acordo com os métodos da Farmacopeia USP para espessura do tablete (Digimatic Micrometer, Mitotuyo, Japão), força de esmagamento (HT1, Sotax, Suíça) e friabilidade (TA20, Erweka, Alemanha). O número de tabletes separados após o teste de friabilidade também foi registrado.

Resultados e discussão

A produção de tabletes com grânulos requer a aplicação de uma certa quantidade de força de compressão ou pressão. A pressão de compressão insuficiente irá resultar na falha de consolidação dos grânulos em massas coerentes ou tabletes que possam aguentar mais manipulação ou processamento. Entretanto, a pressão pode resultar em clivagem ou em tabletes excessivamente duros que mostrariam tempo de desintegração indevidamente prolongado. Para a formulação de paracetamol-amido, descobriu-se que a produção de tablete necessitou de pressão de compressão principal na faixa de 108–140 N/mm2. Os tabletes produzidos com uma pressão de compressão principal maior de 140 N/mm2  sofreram clivagem imediatamente após a compressão. Por contraste, o uso de uma pressão de compressão baixa principal (<100 N/mm2) produziu tabletes com intensidade de esmagamento muito baixa (<25 N).

Para cada pressão de compressão principal selecionada dentro da faixa de 108–140 N/mm2, a força de esmagamento do tablete aumentou, enquanto que a friabilidade do tablete e a ocorrência da clivagem diminuiu com um aumento na pressão de pré-compressão. Usar um limite de pressão de pré-compressão de 34 N/mm2 e a pressão de compressão principal de 108 N/mm2, o tempo de pausa poderia ser alterado pelo ajuste da espessura do tablete de pré-compressão e velocidade da torre. O compensador de ar no rolo de pré-compressão moveria o rolo para cima se a força de pré-compressão ultrapassar a força limitante predefinida, mantendo assim a pressão de pré-compressão constante no tablete enquanto o tempo de pausa aumenta proporcionalmente.

Ao aumentar o tempo de pausa na etapa de pré-compressão, a força de esmagamento do tablete aumentou e a friabilidade diminuiu (Figura 3). A deformidade plástica e a fragmentação por fragilidade foram relatadas como mecanismos de deformação para paracetamol.1,2 Um aumento no tempo de pausa estendeu o tempo de contato efetivo que o compacto estava sujeito a uma força capaz de causar clivagem, permitindo uma deformação plástica adicional. Isso resultou em tempo de ligação partícula-partícula aumentado. A aplicação subsequente da pressão de compressão principal aumentou a interação e melhorou a intensidade mecânica dos tabletes resultantes.

Entretanto, sem a intervenção apropriada na etapa de pré-compressão para permitir a consolidação inicial do tablete, a aplicação de uma pressão de compressão principal alta pode causar uma possível ruptura das ligações formadas relacionada à recuperação elástica, criando, portanto, áreas enfraquecidas, predispondo-as à clivagem.

Referências

1. E. Doelker and E. Shotton, “The Effect of Some Binding Agents on the Mechanical Properties of Granules and Their Compression Characteristics,” Journal of Pharmacy and Pharmacology 29(4), 193–198 (1977).

2. P. Humbert-Droz, et al., “Densification Behaviour of Drugs Presenting Availability Problems,” International Journal of Pharmaceutical Technology and Product Manufacture 4(2), 29–35 (1983).   

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