Após realizar uma extensa pesquisa de mercado, a Penn Pharma identificou uma grande necessidade no mercado oncológico de dosagem sólida para desenvolvimento e produção terceirizados de medicamentos altamente tóxicos. As instalações de produção fabricavam produtos de dosagem sólidas há mais de 20 anos, mas precisavam de mais capacidade.

Fabricação com contenção real

A Penn Pharma (Tredegar, País de Gales) é uma das empresas farmacêuticas do Reino Unido mais tradicionais e foi fundada há 30 anos para oferecer um desenvolvimento de medicamentos integrado, materiais de ensaio clínico e serviços de fabricação à indústria internacional de saúde. Após conduzir uma extensa pesquisa de mercado, a empresa que opera em um único local e emprega cerca de 280 pessoas, identificou uma crescente necessidade no mercado de oncologia de dosagem sólida para o desenvolvimento e produção terceirizados de medicamentos altamente tóxicos e de alta qualidade. Ao iniciar um projeto de investimento para atualizar os recursos locais e atender a essa necessidade do mercado, o objetivo foi criar uma nova instalação de vários ingredientes ativos (API) que poderiam produzir lotes de 1 a 120 kg usando a contenção total, de acordo com as diretrizes da ISPE.

O escopo padrão seria a distribuição geometricamente escalável, granulação e processo de mistura que poderiam produzir comprimidos revestidos ou cápsulas de gel rígido de API único/combinado. Utilizando uma abordagem de qualidade por projeto (QbD), os objetivos para o projeto de expansão se concentraram nos pilares de fabricação enxuta: segurança, qualidade, fornecimento, custo e, acima de tudo, pessoas.

O desafio

Contenção Pharma Penn
Fábrica de Alta Contenção Penn Pharma

O local fabricava produtos de dosagem sólidas há mais de 20 anos, mas precisava de mais capacidade. Sem a inovação e o investimento para oferecer uma tecnologia de dosagem sólida melhor, e dispensar as roupas de isolamento incômodas que restringiam o desenvolvimento e eram desconfortáveis para os operadores, a Penn Pharma não seria capaz de obter os níveis de produção exigidos pelas empresas farmacêuticas internacionais e os negócios só iriam aumentar no mesmo ritmo que o mercado de terceirização global. Para tirar proveito da oportunidade identificada pela pesquisa, a Penn Pharma precisaria de um conceito totalmente novo, incorporando tecnologia líder, as técnicas mais modernas e a capacidade de ampliar as operações de pesquisa e desenvolvimento, por meio de testes piloto, até a produção total, tudo sob o mesmo teto.

O projeto

Granulação integrada da Pharma Penn com o cliente
Conjunto de granulação completamente contida na Penn Pharmaceuticals

A Penn Pharma decidiu converter as suas instalações de 30 anos de idade em um local de contenção líder de mercado em 2012 e escolheu a GEA para ser a sua parceira em tecnologia, com base nos seguintes fatores de decisão técnica:

  • provedora de solução completa para garantir a responsabilidade pela integração
  • suporte local e rápido no Reino Unido para peças e serviços
  • soluções de contenção para se ajustar aos requisitos
  • soluções técnicas para todos os desafios
  • experiência com projetos similares
  • melhor solução global.

O cronograma de desenvolvimento da planta, mostrado na Tabela I: com os mais altos padrões de produção de boas práticas de fabricação; fornece instalações de P&D, piloto e produção total do pó à cápsula; e elimina a necessidade de roupas de isolamento, liberando a equipe e os processos para permitir uma produção ampliada. Isso também ofereceria confiança aos clientes farmacêuticos internacionais de que estavam exercendo um trabalho completo de cuidados por meio da cadeia de abastecimento, ao empregar um fabricante com a tecnologia mais moderna e práticas de trabalho seguro.

Parceria com a GEA

Rede de contenção da válvula Buck

Penn Pharma escolheu trabalhar com a GEA devido ao histórico comprovado em tecnologia de contenção e pela sua experiência de processo na criação de linhas de produção integradas. A GEA trabalhou com a Penn Pharma desde o início para desenvolver um conceito inicial e selecionar as tecnologias necessárias, em seguida operou simultaneamente com os consultores de engenharia para garantir que a planta estava projetada de forma ideal para contenção.

Por exemplo, os fluxos de processo pequenos e de grande escala foram totalmente mapeados, abrangendo todos os aspectos de movimento de pessoas e material, antes de o layout de ambiente limpo final ser implementado. Todos os utilitários e serviços das áreas técnicas foram projetados com um conceito de três camadas, facilitando a manutenção. Os sistemas de filtração e extração de poeira HEPA são projetados para serem “filtros de modificação seguros”. O design do equipamento começou com um mapa de fluxo de valores para minimizar o número de transferências entre as etapas do processo (os fluxos de processo de pequena e larga escala têm total flexibilidade). Todas as válvulas de contenção foram padronizadas a um orifício de 150 mm e os recipientes intermediários para produtos a granel (IBCs) têm capacidade de ampliação geométrica (1–120 kg). Uma opção de bolsa descartável Hicoflex® está disponível para evitar os custos e atrasos associados a validação de limpeza.

A abordagem da GEA foi usar o seu conhecimento em contenção para eliminar o uso das roupas de isolamento e utilizar interfaces de contenção (válvulas de alta contenção BUCK® MC e Hicoflex®). Estes seriam não só uma interface com as tecnologias avançadas de granulação, contenção e compressão da GEA, como também com os equipamentos de terceiros como isolador de distribuição de pó e, mais a jusante, os elementos de preenchimento de cápsula e revestimento de comprimidos para produzir um ambiente de trabalho totalmente contido e aberto, do pó à cápsula. De uma perspectiva de segurança, cada item do equipamento foi projetado para ser executado em um ambiente de pressão negativa para garantir a contenção máxima; cada processo de limpeza é automatizado e validado para evitar contaminação cruzada; e todo o equipamento foi testado de modo independente em relação à SMEPAC (Concentração de partículas por via aérea do equipamento de medição padronizada).

Escopo do fornecimento

Cliente Farma Penn PharmaConnect
Figura 2: Sistema PharmaConnect® “através da parede”

A nova planta pode aumentar a instalação do primeiro sistema comercial PharmaConnect® “através da parede” na Europa. Isso permite que os cientistas de formulação farmacêutica se conectem a uma variedade de tecnologias de processamento para avaliar as técnicas e otimizar a qualidade do produto durante a granulação e a secagem em escala de desenvolvimento. Com a adição das interfaces de contenção de válvula borboleta dividida Buck® MC e os acoplamentos descartáveis Hicoflex®, esta tecnologia inovadora fornece altos níveis de produção de acordo com as boas práticas de fabricação e garante a transferência segura de ingredientes entre os IBCs e/ou o equipamento de processamento. A linha de P&D de contenção para granulação úmida — incorporando o sistema PharmaConnect® — também inclui a distribuição de excipientes e pós potentes, a granulação PMA™ e o processamento de leito fluidizado FlexStream™, moagem a seco, coleta e mistura de grânulo, compressão de comprimidos usando uma prensa de comprimidos MODUL™ P com ECM (módulo de compressão intercambiável) de lavagem offline e revestimento de pellet. A linha de produção inclui um PMA™ 150 e FlexStream™ 1000 da GEA para granulação e secagem.

Além disso, a planta também tinha uma linha de P&D contida para compressão direta e uma linha de produção separada que oferece interfaces de contenção para distribuição de pós, API e excipiente, moagem a seco e coleta e mistura de pó. Todo o equipamento pode ser limpo no local, exceto a prensa de comprimidos MODUL™ P, que inclui um ECM de lavagem offline com todos os componentes da máquina que entram em contato com o produto e pode ser removido e trocado em 30 minutos, para manter a produtividade alta, mesmo durante a troca de produto.

Resultados tangíveis

Rede de Estratificação de Líquidos

A nova instalação transformou a Penn Pharma em uma única fonte de desenvolvimento e produção de medicamentos altamente tóxicos em uma das plantas mais modernas e eficientes do mundo. O projeto aumentou significativamente a capacidade da planta e a empresa agora pode fabricar cerca de 500 lotes adicionais durante uma operação padrão de dois turnos. Toda a instalação da produção foi projetada para a contenção máxima, a fim de garantir um ambiente de trabalho seguro para os operadores sem a necessidade de roupas de isolamento. Isso atende às demandas da indústria farmacêutica e às organizações de saúde e segurança para fornecer a engenharia contida como meio primário de proteger os operadores e o ambiente em geral. Também oferece a segurança para os clientes internacionais da Penn de que o impacto ambiental das suas operações de fabricação está sendo cuidadosamente gerenciado, permitindo que eles mantenham as responsabilidades éticas corporativas cada vez mais rigorosas.

Benefícios reais

Produtos potentes de processo

A nova planta oferece maior produtividade e flexibilidade e um melhor ambiente de trabalho corporativo para a equipe. O trabalho com uma parceria de tecnologia única garantiu uma comunicação rápida e eficiente, tornando o projeto eficiente em termos de custo e fácil de gerenciar. A Penn Pharma se beneficiou da segurança de interface, sem a necessidade de pagar um prestador de serviços de engenharia para gerenciar as interfaces, um contrato em uma moeda, de acordo com os termos da GEA e a economia no escopo. Desde o início, a Penn e a GEA trabalhavam unidas para fornecer um resultado final dentro do orçamento, em relação a um cronograma restrito: o primeiro lote de comprimidos revestidos foi entregue 12 meses após a GEA receber o pedido inicial da Pharma. Todo o processo de FAT, IQ e OQ foi gerenciado em conjunto para fornecer um nível apropriado de validação, antes de ir para PQ e produção.

Da mesma forma, em relação à construção e à seleção de utilitários, a GEA ajudou a proteger os sistemas prontos de HVAC e as unidades de água purificada para ambientes limpos modulares, garantindo os tempos de espera necessários e o controle orçamentário eficiente. Todo o processo foi implementado de forma experiente e, embora o equipamento tivesse a origem em vários países, cada item foi instalado em tempo hábil no seu ambiente limpo. A planta agora oferece P&D, produção piloto e instalações de produção completas no mesmo local, com uma transição simplificada e escalonamento entre os níveis de produção. E como todas as interfaces passaram por testes de contenção rigorosos alinhados com os requisitos de SMEPAC, a GEA usou o seu conhecimento em tecnologia de contenção para garantir uma planta segura e produtiva, de acordo com os requisitos da Penn Pharma.

Um representante da Penn Pharma comentou: “Acreditamos que tenhamos criado uma instalação inovadora e exclusiva para os nossos clientes no mercado de terceirização. Essa instalação de dosagem sólida potente é realmente uma operação de fabricação contida (CMO) com uma engenharia de ponta central. Além de oferecer a flexibilidade para agilizar a comercialização para os nossos clientes, garante com a mesma importância os altos níveis de limpeza, segurança ao operador e controles de efluentes ambientais.”

Revisão: Os objetivos do projeto

Contenção descartável da Pharma Penn
Contenção descartável Hicoflex™

Segurança: A instalação foi projetada para lidar com vários APIs com limites de exposição ocupacional (OELs) baixos de 0,01 µm/m3, com base em uma média ponderada no tempo de 8 horas (TWA). A abordagem não foi muito convencional, pois começou com uma filosofia de equipamento de pressão negativa positiva que eliminaria a necessidade de equipamento de proteção pessoal nas operações de rotina.

Qualidade: A nova operação de fabricação contida teve que cumprir as necessidades regulatórias dos mercados globais atendidos pelo local, incluindo EUA, Japão, América do Sul e Europa.

Entrega: A instalação foi projetada para ser flexível o suficiente para apoiar os clientes em todo o desenvolvimento, fase inicial e abastecimento comercial. Ela teve um cronograma acelerado e com o objetivo de transformar um estacionamento de carros em uma instalação operacional em 12 meses.

Custo: Nada poderia ser comprometido em relação a qualidade ou a segurança; a terceirização de equipamentos bem-sucedida era o ponto-chave. Um processo de seleção de FMEA robusto e uma análise de licitação comercial foi feita para garantir o equipamento de ponta em um preço competitivo.

Pessoal: Com uma equipe inicial de cinco membros do projeto, apoiados por uma equipe de design de projeto e construção externa, o foco estava na agilidade para o mercado. Equipada com complementação completa de formulação, qualidade, validação, engenharia, capacidades regulatórias e operacionais e controle orçamentário, tudo foi implementado para criar uma instalação exclusiva líder de mercado.

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