Os frascos para liofilização normalmente são lavados e esterilizados antes do processamento e do enchimento, o que exige o uso de salas limpas, máquinas de lavagem e túneis de esterilização, dependendo do nível de contenção necessário, para executar essas tarefas. Porém, para aumentar a eficiência e reduzir o tempo e os custos, materiais de embalagem pré-lavados e esterilizados prontos para usar podem oferecer uma solução e melhorar o processo global.

Leito de ampolas prontas para uso

Graças a produtos desenvolvidos recentemente, ao aumento de lotes menores, mais produtos altamente potentes e a necessidade de soluções flexíveis e eficientes de enchimento de ampolas e seringas, há demandas constantes por parte das indústrias farmacêutica e de biotecnologia para que o processo de liofilização seja mais rápido, seguro e mais econômico, principalmente em relação às trocas de produto.

Um desses produtos, recentemente desenvolvido pela SCHOTT, é o sistema de frascos aninhados adaptiQ®. Pode ser usado com os sistemas de enchimento de leito existentes e com ele as empresas farmacêuticas podem liofilizar e manusear frascos enchidos dentro do leito. Em colaboração com a GEA, o sistema foi testado para verificar sua conformidade para o processo de liofilização em uma planta piloto padrão e em um liofilizador em escala de produção, para avaliar especificamente suas capacidades de manuseio com um sistema padrão de carregamento e descarregamento.

"Os frascos são fornecidos limpos, estéreis e prontos para usar em uma configuração selada leito/cuba. O usuário pode então colocar o leito/cuba em sua área de contenção, seja um sistema RABS aberto/fechado ou um isolador, onde pode ser aberto manual ou automaticamente". 

O adaptiQ®

Johannes Selch, Product Manager, ALUS™, da GEA, colocou-se à disposição para discutir os resultados. "Nosso foco", disse, "junto com a SCHOTT, era descobrir como os frascos agrupados influenciavam o processo de liofilização, particularmente em termos de manuseio (carregamento e descarregamento), em um ambiente de produção. A vantagem óbvia é que não é necessário utilizar uma máquina de lavagem ou um túnel estéril na frente da linha de enchimento. Os frascos são fornecidos limpos, estéreis e prontos para usar em uma configuração selada leito/cuba. O usuário pode então colocar o leito/cuba em sua área de contenção, seja um sistema RABS aberto/fechado ou um isolador, onde pode ser aberto manual ou automaticamente". Essencialmente, todas as etapas do processo são possíveis dentro do leito, o manuseio é fluido e confiável, e não há contato vidro-vidro. A produção, a despirogenização e a lavagem dos recipientes são feitas antes do agrupamento, depois do que a embalagem é esterilizada com óxido de etileno gasoso (ETO). O transporte, o enchimento, o ajuste do batente, a liofilização e o fechamento do frasco/cuba com tampas instaladas por pressão podem ser feitos com os frascos no leito. Para o controle durante o processo e a crimpagem, os frascos devem ser removidos do leito e ser reintroduzidos para processamento adicional.

E acrescentou: "Normalmente, ao executar um processo de liofilização, o usuário deve lavar e esterilizar os quadros ou as bandejas de frascos. E, depois do processo, a etapa de lavagem/esterilização deve ser repetida. Com frascos agrupados, isto não é mais necessário, pois é uma tecnologia descartável de uso único, e a etapa de lavagem pós-liofilização não é exigida".

Outros pontos-chave são:

Flexibilidade: o equipamento de enchimento aninhado existente pode ser usado, e há máquinas para enchimento otimizado de pequenos lotes à disposição

Qualidade do produto: os frascos são fornecidos limpos, estéreis e prontos para enchimento em um leito/cuba; não há nenhum contato vidro-vidro durante o transporte, o enchimento e o acabamento, e o sistema oferece os benefícios de uma maior segurança para produtos altamente potentes.

Custo de propriedade: Investimento menor e custos operacionais reduzidos, minimização de defeitos durante o enchimento e redução do espaço necessário para sala limpa.

Variedade de tamanhos

Os leitos individuais podem ser unidos e há uma grande variedade de tamanhos à disposição, de 2/4R (100 frascos) e 6/8/10/15R (48 frascos) a 20/25/30R (25 frascos) em um formato de cuba com padrão industrial. Os frascos são mantidos no lugar no leito pelo pescoço, em favos de mel de alta rigidez, usando três presilhas ao longo da circunferência do frasco. Dessa forma, é impossível que entrem em contato com outros frascos, o que impede arranhões e quebras, e, consequentemente, a taxa de rejeição. Os leitos também têm paredes para o manuseio em liofilizador, entalhes de dedo para a remoção manual e uma guia de alinhamento para o posicionamento preciso. E, como foi projetado para enchedores de leito existentes e novos equipamentos de enchimento flexível, o sistema é escalável, da pesquisa e desenvolvimento (R&D) até a produção comercial. 

Sob condições de teste

"Depois de testarmos os frascos aninhados usando um sistema padrão de carregamento da bandeja, o desempenho foi perfeito", observou Johannes, "independentemente de leitos fixados juntos ou livres. O descarregamento usando um sistema padrão também não teve problemas". Comentou que a interconectividade provavelmente desempenha um papel maior no trabalho manual, mas para sistemas automatizados, os leitos podem ser usados como unidades individuais. "Durante o desenvolvimento e ao processar produtos muito caros em lotes pequenos, a conectividade também seria uma vantagem, pois facilita o carregamento e descarregamento manuais", observou, adicionando: "As vantagens-chave aqui são carregamento e descarregamento simplificados e estáveis, e menos tempo ocioso da máquina devido às velocidades de carregamento e descarregamento mais altas".

O carregamento/descarregamento também pode ser automatizado com muita facilidade, proporcionando

  • remoção confiável dos frascos (individualmente ou em lotes)
  • reinserção estável dos frascos depois da verificação de peso/fechamento.

Mais pesquisas estão em andamento com com fornecedores de máquinas para avançar ainda mais o processamento em leito. Os problemas de contenção também podem ser evitados com o uso de frascos agrupados, que são apropriados para RABS aberto e fechado, isoladores e o sistema automático de carregamento e descarregamento (ALUS™) da GEA.

Limitação de capacidade

Em relação à capacidade, Johannes comentou: "Calculamos quantos frascos podem ser processados, com e sem aninhamento, usando um procedimento padrão de carregamento e descarregamento sem quadros ou bandejas. Usando um liofilizador com dimensões padrão de prateleira, registrou-se uma redução de capacidade de processo de até 40% usando os frascos agrupados comparados com frascos não-agrupados (formato sextavado)".

Comentando os resultados, Johannes disse: "Podemos processar 200-300 frascos agupados por minuto, para melhorar a eficiência global (100 frascos/leito significam 2-3 leitos/minuto), mas a perda de capacidade de 40% é significativa. Para utilizar inteiramente os frascos agrupados e compensar esta perda no futuro, será necessário resolver o problema na fase de projeto e produzir liofilizadores específicos".

Presume-se que os frascos agrupados serão usados inicialmente para processar produtos muito dispendiosos. É claro que a maior estabilidade inerente do sistema é um benefício evidente para compostos altamente potentes ou de alto valor. E a garantia de que nenhum frasco caia ou sofra danos, é um aspecto fundamental. Mesmo uma taxa média de queda de 0,02% de frascos não agrupados ao trabalhar em uma instalação de alta contenção ou um fornecimento limitado de produto tóxico seriam problemáticos e demorados para resolver.

Johannes acrescenta: "A tendência atual poderia sugerir que os frascos agrupados não serão usados para volumes elevados ou no processamento de produtos de baixo valor, apenas para pequenos lotes de produtos de alto valor. Isto o entanto não impossibilita o uso de um sistema automático de carregamento e descarregamento; cada vez mais frequentemente, os sistemas automáticos de carregamento e descarregamento são usados para evitar a intervenção do operador, para reduzir riscos de contaminação e para proteger o produto e o usuário, particularmente quando são envolvidos produtos potentes".

Testes de processamento

Em um teste de liofilização comparativo em uma escala de planta piloto, uma solução de manitol de 3% foi processada em um liofilizador padrão. Foram utilizados frascos agrupados e não agrupados (formato sextavado). O teste mostrou que a colocação dos frascos em leitos resultou em um ciclo de liofilização 10% mais rápido. Concluiu-se que o plástico circunvizinho não teve um efeito de diminuição do isolamento, e que o arranjo menos denso dos frascos no leito produziu uma influência positiva no tempo total de liofilização.

Aumentando a escala até um liofilizador de nível de produção, executou-se um teste comparável com manitol a 3%. Mais uma vez, obteve-se um resultado semelhante.

Além disso, o fechamento também foi examinado, e o resultado foi quase idêntico para ambos os grupos de frascos. Foi notável, porém, que a fixação dos frascos no leito impediu que as tampas colassem nas prateleiras do liofilizador, e que nenhum frasco agrupado tenha caído durante o procedimento.

Ao observar os valores da umidade residual, notou-se que os resultados dos frascos agrupados foram levemente melhores do que os dos frascos não-agrupados nas bordas dos recipientes. O espaço adicional entre os frascos aumenta o fluxo da sublimação e reduz o nível total de umidade residual. "Globalmente", observou Johannes, "independentemente da minúscula variação nos níveis da umidade residual, não há absolutamente nenhuma diferença entre os resultados obtidos com os frascos agrupados e os não-agrupados em um processo de liofilização em escala de produção. Os dados são extremamente comparáveis".

"Para o mercado farmacêutico, porém, é importante demonstrar que os frascos agrupados podem ser usados eficazmente em um liofilizador piloto e completo, e com um sistema padrão de carregamento e descarregamento, sem riscos, e que os mesmos resultados possam ser obtidos comparados com a utilização de um formato sextavado regular de frasco (Figura 4). E, no limite de nosso conhecimento, também não há nenhuma desvantagem associada aos frascos agrupados quando se trata de resolver produtos finais liofilizados", adicionou.

Para resumir, os frascos adaptiQ® da SCHOTT permitem a liofilização aninhada e é comprovadamente possível usar os leitos em sistemas de carregamento e descarregamento automáticos existentes. Eles satisfazem aos requisitos da indústria farmacêutica, que exigem a fabricação do leito com um material comprovado e que as partes inferiores dos frascos sejam livremente acessíveis para permitir a liofilização de formulações sensíveis sem a necessidade de remover os frascos do leito. A configuração leito-cuba, como usada para seringas pré-enchidas, oferece uma densidade de embalagem menor, o que permite ciclos de secagem equivalentes ou mais curtos.

O preço mais elevado dos frascos estéreis prontos para enchimento comparado com os frascos convencionais será mais do que compensado ao nível do custo total de propriedade (TCO). O investimento, o uso de energia e o consumo de serviços públicos podem ser reduzidos eliminando-se as máquinas de lavar, a água para os sistemas de injeção (WFI) e os túneis de esterilização. E, apesar da área farmacêutica ser uma indústria muito conservadora, há aplicações claras para esta tecnologia em pesquisa e desenvolvimento e na produção em escala industrial. Um sistema já está em operação, na fase de colocação em serviço, na Ásia. Compreendendo um liofilizador da GEA com um sistema de descarregamento com empurrador traseiro, a produção em pleno funcionamento é esperada para 2015.

Conclusão

É improvável que os frascos agrupados substituam aqueles não-agrupados na liofilização padrão e em ciclos de produção de manuseio de frascos. Porém, este desenvolvimento inovador abre novas possibilidades para a produção no futuro. O manuseio de frascos agrupados pode ser facilmente implementado em equipamentos de liofilização existentes e comprovados e, como tal, os leitos e a tecnologia estão "prontos para uso".

Bibliografia

  • F. Merlie, “Higher Efficiency for Pharmaceutical Companies,” SCHOTT Solutions1, 43–45 (2014).
  • G. Deutschle, “Schott fills a Need to Improve Efficiency,” Man. Chem. (www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/Schott_fills_a_need_to_improve_efficiency/97826).

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