Uma linha de produção inovadora de comprimidos MUPS foi desenvolvida que elimina a separação e aumenta significativamente a produção do processo.

Produção múltipla de comprimidos em sistema de pílula

Produzir comprimidos com unidades múltiplas em sistema de pílula (MUPS) utilizando mistura bin convencional para alimentar uma prensa é relatado por muitos fabricantes de produtos farmacêuticos como um desafio significativo em relação ao rendimento do processo, produtividade e uniformidade do conteúdo do lote. Como as misturas de MUPS são suscetíveis à segregação de partícula, um novo sistema de produção foi desenvolvido eliminando essas ineficiências de fabricação e riscos à qualidade do produto.

O que é um MUPS?

O MUPS é uma forma de dosagem farmacêutica sólida produzida ao comprimir uma mistura de granulados que contém drogas e excipientes em pó (Figura 1). As pílulas têm um núcleo esférico que contém ou é revestido com o ingrediente ativo, e têm uma ou mais camadas protetoras para controlar a liberação do medicamento. A fase de pó normalmente inclui uma pré-mistura, contendo componentes como preenchedores, aglutinantes, lubrificantes e um desintegrante. As pílulas em uma formulação MUPS têm uma porcentagem de massa de 20% a 70% e variam de 300 a 2.000 µm em tamanho, enquanto os excipientes são normalmente menores que 200 µm. Portanto, as formulações do MUPS podem se comportar de modo muito diferente independentemente da capacidade de fluidez, compressão e risco de segregação de acordo com a concentração e tamanho das pílulas.

O desafio de compressão do MUPS

O tamanho da partícula dos excipientes em fase de pó são normalmente entre 50 e 200 µm. Além do mais, a densidade de massa da fase de pílula é geralmente maior que 0,7 g/cm3, embora a densidade da mistura do excipiente seja de 0,4–0,6 g/cm3. Essas diferenças significativas no tamanho médio da partícula e na densidade fazem do MUPS uma mistura extremamente sensível à segregação. Portanto, é vital manter a uniformidade da mistura durante o armazenamento, transporte e alimentação da formulação do MUPS na prensa de comprimidos, até quando a mistura é colocada nos moldes para compressão. Se ocorrer segregação durante a transferência, os comprimidos poderiam ser produzidos com uma concentração de pílula fora da especificação (OOS) e, portanto, um teor de API fora da especificação. A uniformidade do teor do lote produzido iria ser reprovada posteriormente nas verificações de segurança e o lote precisaria ser rejeitado.

Método de produção clássica

As formulações do MUPS são normalmente preparadas por mistura seca das pílulas e excipientes em um misturador de pós tipo bin e descarregamento da mistura em um tambor ou IBC. O IBC é em seguida transportado a uma área de armazenamento ou imediatamente transferido a uma sala de compressão. O recipiente é levantado acima da prensa de comprimidos e sua rampa de saída é conectada à entrada da prensa de comprimidos. Durante esses procedimentos, a segregação por percolação e a segregação por empilhamento podem ocorrer como resultado de vibração e gravidade. Portanto, em muitos casos a uniformidade da mistura dentro do recipiente não pode ser garantida.

Quando a válvula de descarga do recipiente for aberta, a formulação do MUPS cairá na rampa da prensa de comprimidos e no alimentador a pá. A segregação por elutriação ocorrerá durante a descida e, além do mais, se o IBC não estiver corretamente aberto, este tipo de segregação também ocorrerá dentro dele, devido ao movimento de ar pelo leito da mistura. Essas várias ocorrências de segregação geralmente resultam em graves variações de composição de mistura e, como consequência, o teor de sedimento dos comprimidos resultantes irá variar significativamente. Isso significa que, durante o processo de compressão, são produzidas grandes quantidades de comprimidos fora da especificação (principalmente, mas não se limitando ao início e ao final do lote).

Infelizmente, durante o processo de compressão, não é possível detectar se o conteúdo de pílula de uma pastilha está ou não dentro da especificação. Isso significa que os comprimidos fora da especificação não podem ser identificados e rejeitados pela prensa de comprimidos. Historicamente, essas limitações foram evitadas pela

  • rejeição de uma quantidade fixa de comprimidos no começo e no final do lote — ate 15%, em alguns casos
  • a amostragem de comprimidos mais frequente e a análise de API para avaliar a uniformidade do lote. Se uma quantidade excessiva de comprimidos for reprovada na análise, todo o lote é rejeitado.

Claramente, esse é um método de produção supérflua que resulta em baixa produtividade e baixo rendimento. Além do mais, há um risco significativo vinculado a liberação de lotes fora da especificação.

Uma solução inovadora

Para aumentar o rendimento do processo e garantir a qualidade do comprimido, um novo método de produção MUPS — um sistema de dosagem, mistura e compressão contínuo — foi desenvolvido e elimina essas ineficiências de produção e riscos à qualidade do produto. A segregação é minimizada ao máximo e o monitoramento de processo online detecta comprimidos fora da especificação.

Dois alimentadores de parafuso por perda de peso ou gravimétrica ou a vácuo, são instalados acima da prensa de comprimidos; um alimenta as pílulas e outro alimenta os excipientes pré-misturados. O tipo e a configuração do alimentadores podem ser adaptados às características da fase da pílula ou pó e ajustados para aplicações específicas. As pílulas excipientes são continuamente alimentadas via rampa inclinada em um misturador de fita cônico acima da prensa de comprimidos, que mistura os dois fluxos de produto em um fluxo de formulação MUPS uniforme que alimenta a prensa de comprimidos. O nível de preenchimento do misturador é precisamente controlado, pois determina o tempo de permanência no misturador e, portanto, o tempo de mistura.

O misturador cônico é instalado diretamente acima da entrada da prensa de comprimidos para minimizar a distância de transferência entre a mistura e a compressão e minimizar ao máximo o risco de segregação. O tubo de transferência do misturador para a estrutura de alimentação da prensa de comprimido mede aproximadamente 60 cm e poderia induzir a segregação se estiver diretamente conectada ao alimentador de pá. Para evitar isso, uma válvula especial foi desenvolvida para garantir um “fluxo de plugue” por meio de um tubo de alimentação vertical: a válvula de dosagem de pó ou PDV. A PDV é montada logo acima da entrada do alimentador por pá e acionada por um eletromotor separado. Finalmente, o design da placa base do alimentador e a roda da pá foram modificadas para evitar a segregação, bem como o dano a pílula na estrutura da alimentação.

Rendimento de processo melhorado e uniformidade de conteúdo

O sistema de dosagem-mistura-compressão foi desenvolvido, criado e extensivamente testado, em colaboração com uma empresa farmacêutica líder. Os resultados foram significativos:

  • uniformidade de conteúdo estável em todo o lote, diminui o risco de rejeição do lote
  • as perdas de inicialização foram reduzidas em um fator de 3 (de 15% a 5%) e mais possibilidades de redução foram identificadas
  • o processo para e reinicia sem qualquer perda de produto
  • final do lote controlado com precisão com perda mínima de produto
  • O sistema de controle dual da GEA detecta e rejeita comprimidos com um risco aumentado de conteúdo de pílulas fora da especificação.

O sistema é ainda mais aprimorado com um sistema integrado de “Controle dual” que mede dois parâmetros de qualidade para cada comprimido (variações de espessura em força de pré-compressão constante e a força de pico na compressão principal) ao invés de um único parâmetro (força de pico na compressão máxima) em prensas convencionais. Ao medir e combinar esses sinais, os comprimidos com uma concentração de sedimento fora da especificação pode ser detectada. O sistema não pode prever realmente a concentração do sedimento, mas pode detectar os comprimidos com maior risco de conteúdo fora das especificações. Tais comprimidos podem ser rejeitados, significativamente reduzindo o risco de produzir um lote que não atenda aos critérios de uniformidade de conteúdo. O sistema de dosagem-mistura-compressão agora está disponível nas instalações de teste da GEA na Bélgica, para testes de produto de cliente.

Voltar