Podem ser usadas várias técnicas de secagem em um processamento single-pot, mas o princípio básico de secagem depende da aplicação de um vácuo no recipiente, reduzindo assim drasticamente a temperatura de evaporação do líquido de granulação. Este trabalho compara a eficácia de duas técnicas adicionais: secagem em micro-ondas e gás de stripping.

Melhorando a Eficiência de Secagem

O processamento single-pot é um técnica de produção farmacêutica estabelecida para granulação úmida de alto cisalhamento e secagem, muitas vezes usada quando é necessária alta contenção para a produção de potentes substâncias oncológicas ou hormônios. Podem ser usadas várias técnicas de secagem em um processamento single-pot, mas o princípio básico de secagem baseia-se na aplicação de um vácuo em um recipiente,reduzindo assim drasticamente a temperatura de evaporação do líquido de granulação. A fonte tradicional de calor são as paredes do secador aquecido e a transferência de calor está diretamente relacionada com a área da superfície das paredes e o volume do produto, tornando este método mais eficaz para uso em pequena escala. Para aprimorar o processo de secagem e reduzir tempos de secagem, especialmente para operações de maior escala, podem ser implementadas técnicas de secagem complementares.

Informações Preliminares

 Uma análise da literatura comparando as diferentes técnicas de secagem para processadores single-pot mostraram o seguinte:

  • o gás de stripping reduz o tempo de secagem injetando um gás inerte através da massa de produto para aumentar a evaporação, reduzindo tempo de secagem em até 50%1
  • podem ser alcançados tempos de secagem menores devido à alimentação contínua e eficiente de gás de strip2
  • O sistema de abastecimento contínuo de gás de strip substitui os acessórios caros e de manutenção frequente, como as opções de inclinação ou a tecnologia de micro-ondas sem tempos de secagem prolongados.3

Foi realizado um estudo para verificar se estas alegações, especialmente que o gás de stripping pode substituir a tecnologia de micro-ondas sem prolongar os tempos de secagem.

Princípios da Técnica de Secagem

Secagem a Vácuo: Todos as técnicas de secagem por processador single-pot são baseadas na secagem a vácuo sup4/sup. A premissa básica é que o ponto de ebulição de um líquido é reduzido em pressões mais baixas (o ponto de ebulição da água a 40 mbar é de 28°C, por exemplo), isso resulta em temperaturas de secagem mais baixas e, assim, é necessário menos entrada de energia para o aquecimento do produto. A energia necessária para a evaporação é fornecida por condução através do single-pot aquecido e recipiente e tampa encamisados. A relação da área da superfície de contato com o volume do produto é, por isso, muito importante para o processo de secagem a vácuo e é esta relação que limita o seu uso em unidades de produção em escala: quanto maior for o vaso de processo, menos favorável se torna a relação superfície/volume e mais longos são os tempos de secagem (Figuras 1a e 1b).

Gás de Stripping: O gás de stripping aprimora a secagem a vácuo injetando uma pequena quantidade de gás através da massa do produto durante a fase de secagem. Existem várias teorias sobre como isso funciona:

  • aumentando a queda de pressão parcial sobre a camada de pó no vaso e com isso melhorando a evaporação
  • melhorando o fluxo de calor da parede para o produto
  • por absorção de umidade
  • melhorando o transporte de vapor para o sistema de vácuo.

Existem, no entanto, algumas limitações:

  • normalmente, o gás não é aquecido, assim a parede aquecida ainda é a única fonte de energia secagem
  • a pressão no vaso pode ser maior, comparada com a secagem a vácuo “pura”, devido à adição do gás, que pode compensar o efeito da taxa de evaporação melhorada.

Assim, embora o gás de stripping deva produzir níveis de umidade final menores comparado com secagem a vácuo, seu efeito no tempo de secagem depende em grande medida das definições do processo. Como a energia de secagem é ainda somente proveniente da jaqueta de aquecimento do recipiente, ela anda depende da superfície de contato e da máxima temperatura possível na paredes, então o problema do aumento de escala continua. Além disso, os tempos de secagem serão mais longos para o equipamento de produção em escala. Assim sendo, essa tecnologia será mais vantajosa para instalações de escala menor e menos vantajosa para a produção em escala.

Secagem em micro-ondas: A secagem em micro-ondas se baseia na energia adicional fornecida, que é preferencialmente absorvida pelos solventes no processo para aumentar a evaporação. As micro-ondas são uma forma de energia eletromagnética (300 Mhz e 300 GHz) geradas por magnétrons sob a força combinada dos campos elétricos e magnéticos perpendiculares. Na indústria farmacêutica, a frequência mais comum usada é de 2450 MHz, devido às vantagens que essa frequência oferece em conjunto com um vácuo.sup5/sup

O aquecimento em micro-ondas é um método de aquecimento direto. No campo elétrico rapidamente alternado gerado pelas micro-ondas, os materiais polares orientam-se e reorientam-se a si mesmos conforme a direção do campo. As mudanças rápidas no campo, a 2.450 MHz, a orientação do campo muda 2.450 milhões de vezes por segundo, causam uma rápida reorientação molecular, resultando em fricção e calor. Diferentes materiais têm diferentes propriedades quando expostos às micro-ondas, dependendo do grau de absorção de energia, o qual é caracterizado pelo fator de perda.

Consideradas as características dos materiais geralmente usados na produção de produtos farmacêuticos, a energia de micro-ondas é muito adequada para a secagem formulações farmacêuticas. Os líquidos usados mais frequentes na granulação úmida (água e álcool) têm fatores de perda maiores que os outros ingredientes padrão de granulação úmida (lactose, amido de milho, por exemplo), levando a uma maior absorção de energia micro-ondas e ao aquecimento preferencial desses líquidos.

Figura 1a: Relação entre superfície de contato e volume da bacia (linha de base = tamanho de 75 l).

Figure 1b: Escalonamento de tempos de secagem em vácuo e em micro-ondas.

Escalonamento de processos de secagem

Comparação de Eficiência Teórica

Para comparar teoricamente a secagem por gás de stripping e micro-ondas, foram realizados cálculos para a quantidade de água adicional que pode ser removida (além de a quantidade de água removida somente por secagem a vácuo) por energia a gás ou micro-ondas, com base nas propriedades físicas do ar seco absorvendo umidade e energia fornecida por micro-ondas.

Como uma base, as especificações do processador single-pote de 75 L (em escala-piloto) foram usados para comparar a quantidade de água que pode ser absorvida/evaporada pelas duas diferentes técnicas de secagem.

Para ser possível comparar os dois métodos, devem ser colocados alguns pressupostos iniciais em relação ao cálculo teórico:

  •  supõe-se que a energia fornecida pela camisa aquecida (condutividade térmica através da parede da bacia) é idêntica para os dois sistemas secagem; mesmo que uma das teorias defenda que o gás de stripping aprimora esta transferência de energia, essa não é tida em conta no cálculo teórico
  • o gás de strip está totalmente seco ao entrar na bacia e 100% saturado com umidade após a passagem pelo produto
  • toda a energia de micro-ondas é aplicada para evaporar o solvente usado
  •  o solvente da granulação usado é a água.

Com respeito a essas assunções, deve-se notar que, na realidade, nem toda a energia de micro-ondas será usada para evaporação, nem o gás de strpping estará 100% saturado quando ele sai da máquina: pode-se esperar que a taxa de evaporação possa, por conseguinte, ser menor que o resultado calculado.

Cálculos do Gás de Stripping

Em uma máquina 75 L máquina, o fluxo de gás usado depende do fabricante do equipamento. Segundo nossos dados, no entanto, a fluxo máximo varia entre 35 e 100 L/min 5 5 Os cálculos foram baseados no uso de ar purificado seco em temperatura ambiente (20°C). At this temperature, the maximum water content of air is 17.3 g/m3.

Assumindo-se que o ar está absolutamente seco quando entra no produto (0% UR), e é totalmente saturada quando sai da máquina, um máximo de 0,9169 g/min e 1,73 g/min de água pode ser removida em fluxos de ar de 35 L e 100 L por minuto, respectivamente.

É bem conhecido que quando o ar é aquecido sua capacidade de retenção de umidade aumenta. Por exemplo, o ar a 60°C pode conter um máximo de 130 g/m3 de água. No entanto, fornecendo ar aquecido ao processo não resultaria em uma remoção adicional de água de 4,55 g/min em um fluxo de 35 L/min, ou 13 g/min em um fluxo de 100 L/min. Isso porque quando o ar entra em contato com o produto, sua temperatura é ajustada de acordo com aquela do produto. Se a secagem é feita a 40 mbar, por exemplo, a temperatura do produto seria 28°C, significando que o ar estará também a 28°C, e a capacidade de absorção de umidade é, por isso, limitado a aprox. 30 g/m3 (ou 1,05 g/min e 3 g/min, respectivamente).

A energia do ar aquecido, quando ele esfria à temperatura do produto, fornece energia para a evaporação, mas isso não afeta a capacidade de absorção do ar e não é levado em consideração para esse cálculo. É possível explicar porquê, no gás de stripping, o ar quase nunca é aquecido (assim como a complexidade e o custo da instalação aumentados).

Cálculos das Micro-ondas

Um processador single-pot de 75 L contém um magnetrão de 3 kW. A saída real de micro-ondas é limitada a 2,4 kW, o que corresponde a uma energia de 2,4 kJ/segundo. Se a pressão na bacia é de 40 mbar (a pressão na bacia deve ser de 30-100 mbar quando trabalha com micro-ondas), o calor latente de evaporação da água é 2433 kJ/kg. Com uma saída de micro-ondas de 2,4 kW, 144 kJ de energia é fornecida ao produto a cada minuto, o que é suficiente para fornecer energia suficiente para evaporar 59,19 g de água.

Comparação

Comparando a quantidade extra de água que pode ser removida/evapora através das duas técnicas de secagem por minuto, é claro que tecnologia de micro-ondas é capaz de remover significativamente mais água do processo por unidade de tempo que o gás de stripping: 0,9169 g/min para o gás de stripping, comparadas com 59,19 g/min para micro-ondas (Tabela II). Mesmo se o ar usado para o gás de stripping é aquecido a 60°C e é usado um fluxo máximo de 100 L/min, a capacidade de absorção de água permanece significativamente abaixo daquela das micro-ondas (12,74 g/min comparadas com 59,19 g/min).

Comparação Experimental

Para confirmar os cálculos teóricos, foi realizado um ensaio de pequena escala usando um UltimaPro™ 25 (processador single-pot com capacidade de bacia de 25 L, GEA Pharma Systems, Bélgica). Para evitar qualquer tamanho de partícula ou efeitos de porosidade nos tempos de secagem, o ensaio foi feito usando pó de lactose (Lactochem Fine Powder, Domo) que foi umedecido com água sem granulação.

A lactose monoidratada (8 kg) foi carregada manualmente na máquina. A água purificada (1 kg) foi pulverizada sobre a lactose usando um vaso de pressão a 2 bar e um bico de pulverizador de feixe plano (LX2, Delavan) enquanto o impulsor estava funcionando a 200 rpm para obter uma mistura de água/lactose homogénea, sem criar um grânulo. Depois que a água foi adicionada, a mistura foi continuada por 1 minuto que antes da fase de secagem fosse iniciada.

As amostras foram tiradas das matérias-primas, após a adição de líquido e durante a fase de secagem para determinar o teor de umidade do produto (usando um equilíbrio de umidade a 100 °C Mettler Toledo Halogen, até que estabilize [programa 2] ). O ponto final de secagem foi selecionado como 2% de perda por secagem. Os parâmetros usados durante a fase de secagem estão resumidas na tabela III. Para esses ensaios, a camisa de aquecimento foi mantida em um mínimo para ser capaz de demonstrar as diferentes capacidades de remoção de água das duas tecnologias de secagem. Os resultados, como resumidos na Tabela IV e a Figura 2, confirmam os cálculos teóricos, mostrando que as micro-ondas têm uma capacidade muito maior de remoção de água que o gás de stripping. Usando as definições na Tabela III, as microondas foram capazes de remover a água (aprox. 1 Kg) em 40 minutos, enquanto o gás de stripping precisou de mais de 3 horas para remover a mesma quantidade.

Com respeito aos resultados desse estudo, deve-se notar que em ambiente de processo real, a camisa da bacia seria aquecida, fornecendo energia para aumentar a evaporação. Os tempos de secagem reais seria, por isso, menores que a configuração experimental descrita acima (tanto para a secagem com gás de stripping como com as micro-ondas). A energia fornecida através da camisa da bacia é a mais importante fonte de energia para evaporação de água em um processo de secagem a vácuo assistido por gás, embora seja menos importante na secagem por micro-ondas uma vez que a maioria da energia de evaporação é fornecida pelas micro-ondas. Essa é uma consideração especialmente importante no do processo de secagem.

Com secagem por micro-ondas, o poder do magnetrão se correlaciona com o tamanho da máquina, resultando em um fornecimento constante de energia por kg de produto, independente da escala. Isso é refletido em tempos de secagem (quase) idênticos em aplicações de pequena e larga escala (a energia da camisa aquecida terá algum efeito sobre o tempo de secagem, mas ele é insignificante). Para processos de secagem a vácuo assistidos por gás, o efeito do fornecimento de energia da camisa aquecida sobre o tempo de secagem é muito maior e, como tal, ele afeta também o escalonamento. Assim, embora o fluxo de gás de strip seja escalonado linearmente de acordo com o tamanho da máquina (e, por conseguinte, também com sua capacidade de remover umidade), os tempos de secagem não se manterão constantes quando se passa de pequena para grande escala, mas serão mais longos devido à relação de alteração do volume e área de superfície quando as dimensões da máquina são ampliadas, semelhante a secagem a vácuo (ver também a Figura 1b).

Referências

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675&mt=15299.

3. Folheto do Produto: High-Shear Mixer Granulator Systems. Mixing, Granulating, Drying; Huttlin GmbH, A Bosch Packaging Technology Company.

4. H. Stahl and G. Van Vaerenbergh, “Single-Pot Processing,” in D.M. Parikh, Ed., Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Second Edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Vol. 154 (Taylor and Francis,London, UK) pp 311-331.

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

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