A equipe do projeto da maior indústria farmacêutica iniciou um profundo estudo de viabilidade para avaliar as capacidades e limitações da tecnologia ConsiGma™ e as características do processo.

O Aumento da Fabricação Contínua

Tradicionalmente, a indústria farmacêutica tem se baseado em processos de fabricação em lotes para produzir medicamentos nos quais os materiais são carregados antes do início do processo e descarregados no final. Ironicamente, a maioria das outras indústrias menos regulamentadas migrou para a fabricação contínua (CM) no momento da revolução industrial. A CM, durante a qual o material é simultaneamente carregado e descarregado no processo, é geralmente considerada a mais eficiente, pois sempre oferece um produto de qualidade superior.

Em um recente estudo de caso da GEA (o Envisioning the Factory of the Future/Prevendo a Fábrica do Futuro), os autores observaram: "Talvez não seja surpreendente saber que a indústria farmacêutica está sob pressão. Muitos países estão cortando seu orçamento dos cuidados de saúde, resultando em redução de preços e taxas de reembolso. Esta evolução afeta negativamente as receitas brutas e o volume de vendas. O aumento da concorrência das empresas de genéricos que buscam alargar de maneira agressiva sua quota de mercado é uma ameaça constante, o índice de sucesso do departamento de P&D das empresas farmacêuticas éticas está diminuindo significativamente, enquanto a proteção da patente dos fármacos com volume de vendas particularmente elevados está se esvaindo de maneira lenta mas certa."

Todos esses fatores têm levado ao declínio nas receitas das empresas. E, considerando que o aumento dos orçamentos de P&D são necessários para manter os projetos e a rentabilidade, isto significa que cada departamento e função na cadeia de produção de medicamentos tem que aumentar drasticamente sua eficiência. O desenvolvimento do produto tem que ser mais rápido: custos reduzidos, produção melhorada, economia e maior flexibilidade da fabricação são fundamentais e as tecnologias de CM podem desempenhar um papel importante na obtenção destes objetivos desafiadores.

Assim como a relação custo-eficiência, o outro obstáculo encontrado na implementação de novas técnicas é a regulamentação. No entanto, desde a introdução da qualidade em design (QbD) nas diretrizes (Q8/9/10) da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) e a adopção da iniciativa Pharmaceutical Quality for the 21st Century: A Risk-Based Approach pela Food and Drug Administration’s (FDA), a CM tem sido ativamente encorajada.

Granulação Contínua

A granulação úmida é um processo amplamente utilizado na indústria farmacêutica, já que ele desempenha um papel importante para melhorar as propriedades de fluxo, a homogeneidade e a compressibilidade da mistura de pó para dosagem sólida. Os granuladores em leito fluidizado e misturadores de alto cisalhamento são tipicamente usados em processos tradicionais de granulação úmida em lote; estas duas técnicas diferem uma da outra em termos da técnica usada para agitação dos sólidos e no modo de crescimento do grânulo, mas ambas tem uma longa história de aplicação tanto na fabricação como no desenvolvimento de medicamentos. Nos últimos anos, no entanto, as técnicas de granulação contínua e quase contínua têm sido investigadas como um meio para reduzir o tempo de entrada no mercado e aumentar a rentabilidade da produção.

A granulação em lote tradicional é demorada e cara. Além disso, muitos dos problemas de escalonamento associados a processos de granulação em lote podem ser evitados por meio da aplicação de um processo de granulação contínua; o mesmo equipamento que utiliza parâmetros de processo semelhantes pode ser usado para a produção em escala laboratorial e em grande escala.

Conforme o interesse da indústria em CM começou a surgir, alguns dos líderes mundiais das companhias farmacêuticas voltada para a pesquisa se tornaram os primeiros a adotar a tecnologia e começaram a investigar seu potencial. Em sua tentativa de avaliar o mercado para a tecnologia CM de dosagem de sólidos orais (OSD), uma equipe de projeto de uma determinada companhia foi preparada para avaliar uma decisão estratégica baseada no risco e na ciência em favor desta inovadora tecnologia de fabricação e para selecionar o equipamento e o fornecedor mais apropriados. Eles se centraram na tecnologia de granulação úmida contínua de alto cisalhamento e na tecnologia de secagem da GEA.

ConsiGma™

A ConsiGma™ é uma plataforma polivalente, que foi projetada para transferir o pó para formar comprimidos revestidos em desenvolvimento, piloto, clínicos e produção em uma única unidade compacta. O sistema pode realizar a dosagem e a mistura de matérias-primas, granulação úmida ou seca, secagem, compressão do tablete e controle de qualidade, tudo em uma única linha. Produzindo grânulos continuamente, os tamanhos de lote são determinados pela período de tempo em que você executa a máquina; e, devido ao design inovador do ConsiGma™, a quantidade de resíduos produzidos durante o arranque e desligamento é bastante reduzido em comparação com os métodos convencionais. A qualidade é medida ao longo do processo e, como tal, reduz drasticamente o custo por tablete.

A ConsiGma™ foi desenvolvida em conformidade com a iniciativa QbD da FDA. Ela satisfaz as necessidades da indústria de reduzir os riscos e aumentar a qualidade, evitando longas e dispendiosas validações e escalonamentos, para levar os produtos ao mercado mais rapidamente e de maneira mais barata. A flexibilidade inerente permite aos fabricantes atender à demanda, manter espaços com limpeza dispendiosa para o mínimo e reduzir os custos de inventário.

Opcionalmente, o controle de processo avançado e integrado e as ferramentas PAT permitem a monitoração durante a produção, para que a qualidade possa ser refletida nos produtos desde o início. A ConsiGma™ oferece o rendimento máximo com um uso eficiente da energia; ela foi testada com mais de 100 diferentes formulações e já está sendo usada por várias grandes companhias farmacêuticas, e em centros de fabricação e pesquisa genérica e ética em todo o mundo.

Estudo de Caso

A equipe do projeto da maior indústria farmacêutica iniciou um profundo estudo de viabilidade para avaliar as capacidades e limitações da tecnologia ConsiGma™ e as características do processo. Para apoiar o estudo empresarial, elas selecionaram uma formulação representativa da sua carteira de processos de lote de granulação em leito fluidizado convencional e se focaram em quatro áreas-chave: tempo, qualidade, custo e agilidade. Os parâmetros de produção foram definidos usando uma abordagem de Planejamento de Experimentos (DOE) em um período relativamente curto de tempo, uma pequena quantidade de produto e apenas alguns ensaios. A repetitividade e estabilidade do processo foram estabelecidas durante um determinado número de longas execuções, usando técnicas de medição online.

Quando os dados do processo e do controle de qualidade (CQ) do tablete obtidos a partir das longas execuções foram exaustivamente analisados, a equipe do projeto foi capaz de confirmar a estabilidade do processo e avaliar quaisquer flutuações na sensibilidade do processo causadas por pequenas mudanças nas condições ambientais. A excelente correlação entre os dados do processo e os dados do QC permitiram que a equipe confirmasse as definições e faixas dos parâmetros do processos e demonstrasse satisfatoriamente a solidez do processo.

Usando a CM, o desenvolvimento do processo é muito mais rápido (como um resultado do DoE mais eficiente). A transferência tecnológica também é muito mais rápida, já que o escalonamento e a transferência do processo são reduzidos ou eliminados e os tempos de ciclo são também mais curtas devido à eliminação de fases de armazenamento intermediárias entre as operações da unidade. Com a ConsiGma™ 25, por exemplo, o escalonamento é eliminado: é possível a transferência direta dos parâmetros de granulação para a produção, já que o granulador possui o mesmo design que o ConsiGma™ 1.

Do ponto-de-vista da qualidade, um controle e monitoração muito mais intensos do processo permitem que os operadores tratem proativamente dos desvios dos parâmetros normais de operação e, como resultado, executem um processo mais estável e consistente. A interface do operador é muito fácil de usar, com a tecnologia touchscreen e gráficos lógicos para o usuário.

A redução de custos são de extrema importância atualmente na indústria, particularmente nas áreas de desenvolvimento, investimento, custo de produção e o consumo de energia, CQ e inventário. Os esforços para um desenvolvimento mais rápido um escalonamento reduzido, naturalmente causam impacto no custo do desenvolvimento, considerando que o pequeno tamanho do equipamento reduzirá os custos de investimento e aqueles relacionados ao consumo de energia dos sistemas HVAC. A monitoração online e os testes de liberação em tempo real reduzirão os custos do CQ e, mais uma vez, eliminarão os custos de armazenamento intermediário por ligarem as diferentes operações da unidade. Por último, a ConsiGma™-1 está projetada para uma fácil implantação. Ela encaixa-se no mais compacto dos laboratórios e pode ser facilmente transportada para onde quer que seja necessário. Exigindo apenas instalações elétricas e de utilidades padrão, tais como a água e o ar comprimido, o sistema é praticamente "Plug-and-Play" e também pode ser configurado para granulação por fusão a quente.

Conclusão

O estudo mostrou que, usando a tecnologia ConsiGma™, o desenvolvimento do processo pode ser realizado de maneira muito mais rápida e sólida, com uma quantidade mínima de API. Supondo que o desenvolvimento e a fabricação comercial são realizadas na linha ConsiGma™-25 linha, a transferência de tecnologia é redundante, resultando em uma considerável redução do tempo de entrada no mercado e em menores custos. A agilidade do sistema, graças à tecnologia de processo flexível, foi comprovada durante o desenvolvimento do processo, resultando em um DoE eficiente e eficaz. A solidez e estabilidade do processo foram comprovados durante as longas execuções e as medições em linha e em tempo real demonstraram sua capacidade de monitorar o processo com base nos atributos predeterminados do produto acabado e intermediário (e para detectar pequenas alterações nesses atributos).

Benefícios da Fabricação Contínua

  • verificação contínua da qualidade
  • liberação do produto em tempo real
  • redução de custos
  • melhor eficiência energética
  • redução da emissão de carbono
  • maior rapidez para o lançamento no mercado
  • maior flexibilidade em todo o ciclo de vida do produto
    • o tamanho do lote depende do tempo de produção, não do tamanho da máquina
    • o mesmo equipamento pode ser utilizado para atividades de P&D e de produção
    • diferentes tecnologias podem ser combinadas em uma mesma plataforma
  • melhoria da qualidade
    • ferramentas PAT
    • produção estável, com melhor controle.

Usando o exemplo citado neste artigo, pode-se concluir que a CM é ideal para o desenvolvimento e fabricação com QbD de medicamentos de alta qualidade com cronogramas de desenvolvimento reduzidos. Como observado recentemente na AAPS Newsmagazine, isto acabará por beneficiar os pacientes. A CM deve resultar em fábricas menores, operacionalmente mais eficientes e amigas do ambiente. Além disso, a incorporação de uma extensa PAT para permitir a liberação em tempo real (RTR) proporciona maior eficiência e reduz significativamente o trabalho de QC.

Granulador de Alto Cisalhamento Contínuo ConsiGma™

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