Dostarczając kompletną linię do produkcji onkologicznej dla klienta w Indiach, zadbaliśmy nie tylko o zdrowie i bezpieczeństwo pracowników — stosując się do standardów międzynarodowych — ale pomogliśmy też zwiększyć produkcje, skrócić czas cyklu produkcyjnego oraz wprowadzić doskonałe rozwiązania dotyczące hermetyzacji.

Hermetyczna produkcja produktów stałych


Hermetyzacja stanowi coraz ważniejszy czynnik podczas wytwarzania produktów w postaci stałej. Farmaceutyczne substancje czynne (API) stają się jeszcze bardziej skuteczne, a ponad 50% wszystkich nowych substancji chemicznych (NCE) jest klasyfikowanych jako silnie działające; jednocześnie coraz ważniejszymi aspektami stają się zdrowie i ochrona pracowników z całego świata. Ponadto niezwykle szeroki wybór dostępnych komponentów sprzętowych oraz niewiarygodna różnorodność rozwiązań dotyczących hermetyzacji sprawiają, że coraz trudniej jest wybrać odpowiedni sprzęt dostosowany do konkretnego zadania.

Z takim dylematem musiała się mierzyć firma Zydus Cadila, globalny producent farmaceutyczny z siedzibą w Ahmedabadzie w Indiach. Spółka planowała udoskonalić proces produkcji przyjmowanych doustnie leków w postaci stałej o silnym działaniu. Firma skontaktowała się z GEA, aby pozyskać sprzęt o wysokim stopniu hermetyzacji. GEA dostarcza urządzenia do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku od 25 lat i jest liderem na tym polu. Firma ma długą historią zrealizowanych projektów obejmujących dostawę wysoce hermetycznych urządzeń jednomisowych na potrzeby zastosowań onkologicznych i hormonalnych.

Ale GEA szczyci się nie tylko długą historią i niezrównanym doświadczeniem w dziedzinie hermetyzacji, wybudowaliśmy również wiele podobnych instalacji przeznaczonych do produkcji w niewielkiej skali w Europie; był to główny czynnik, który przekonał firmę Zydus Cadila, że urządzenie jednomisowe UltimaPro będzie idealnym rozwiązaniem i pomoże firmie bezpiecznie radzić sobie z narażeniem zawodowym (OEB) na leki stopnia 3 i 4 oraz wyeliminować ryzyko dla zdrowia i bezpieczeństwa operatorów.

Kluczowe aspekty

Należy zrealizować kluczowe wymogi technologiczne: Firma Zydus Cadila potrzebowała jednostek procesowych, które pomogłyby przetwarzać produkowane przez tę spółkę leki o bardzo silnym działaniu bez narażania operatorów na ryzyko związane ze zdrowiem i bezpieczeństwem. W idealnej sytuacji operatorzy nie powinni być narażeni na ani jedną szkodliwą cząstkę. W rzeczywistości nie jest to po prostu możliwe. O wymaganym poziomie hermetyzacji, a co za tym idzie o tym, która metoda zapewnienia bezpieczeństwa jest najbardziej odpowiednia, decydują trzy główne czynniki: charakter i siła działania substancji czynnej (API), rodzaj realizowanego procesu oraz środowisko robocze operatorów.

Dostawcy sprzętu nie będący specjalistami mogą przekazywać fałszywe informacje na temat ich urządzeń bezpieczeństwa albo przedstawiać wyniki oparte na nieściśle określonych warunkach testowych. GEA natomiast mieni się jako dostawca rozwiązań, a nie tylko sprzętu. Po wynalezieniu technologii zaworu dzielącego (zawór GEA BUCK®) firma stworzyła pod patronatem organizacji ISPE ekspercką grupę roboczą (obejmującą firmy farmaceutyczne, spółki inżynieryjne oraz dostawców urządzeń bezpieczeństwa), która opracowała uznaną procedurę testową, w której określane są wszystkie wcześniej omówione parametry.1. Zaakceptowana procedura testowa jest oparta na laktozie o określonej klasie, nakazuje umieścić sprzęt w określonym środowisku (o odpowiedniej wilgotności, temperaturze, liczbie zmian w przepływie powietrza) oraz zainstalować w precyzyjnych pozycjach wiele filtrów do poboru próbek. Test obejmuje przeprowadzenie konkretnych zadań oraz zbieranie próbek powietrza przez 15 minut. Analiza filtrów pozwala określić ilość laktozy w danej ilości powietrza, co z kolei wskazuje stopień hermetyzacji sprzętu.

Podczas produkcji w firmie Zydus Cadila wszystkie komponenty przekazywane do środowiska produkcyjnego muszą zostać hermetycznie zabezpieczone, aby uniknąć zanieczyszczenia produktu lub atmosfery. Na końcu procesu — oraz podczas wymiany produktu — wymagany jest w pełni zatwierdzony cykl czyszczenia w obiegu zamkniętym (CIP), aby uniknąć dowolnego kontaktu z produktem. Cały proces musiał być zgodny z aktualnymi wymogami bieżących dobrych praktyk produkcyjnych (cGMP) i co naturalne należało uniknąć wszelkich strat w zakresie uzysku (drogiego) produktu. Niżej podane punkty ilustrują ważne kryteria, które przeanalizowano podczas procesu wyboru dostawcy:

1. Produkt

Siła działania substancji jest zasadniczo opisywana za pomocą wskaźnika dopuszczalnej wartości narażenia zawodowego (OEL) lub dopuszczalnego dziennego pobrania (ADI). Wskaźnik ADI opisuje maksymalną dawkę konkretnej substancji leczniczej, którą może wchłonąć operator bez ryzyka szkodliwych skutków zdrowotnych. Podobnie wskaźnik OEL opisuje maksymalne stężenie substancji leczniczej, która może być tolerowana w powietrzu pokoju produkcyjnego. Parametry uznanych substancji są podawane w specjalnych opracowaniach (dla paracetamolu jest to na przykład 10 mg/m3, natomiast dla etynyloestradiolu 35 ng/m3), chociaż wartości te zależą od pewnych warunków i mogą zmieniać się w trakcie cyklu życia substancji.2,3 Jeżeli wskaźnika OEL dla substancji nie można znaleźć w żadnym opracowaniu, można go oszacować matematycznie.4

Ponadto siłę działania leku można sklasyfikować od poziomu 1 (mniej silny) do poziomu 5 (najsilniejszy). Dzięki temu sprzęt produkcyjny można sklasyfikować jako nadający się do produkcji składnika klasy X i jasno informuje on operatorów o sile działania substancji. Jednakże podczas omawiania tego „prostego” systemu klasyfikacji należy wziąć pod uwagę kilka czynników: nie jest uniwersalny, ponieważ niemal każda firma ma własny system klasyfikacji; a wskaźniki takie jak rozcieńczenie przez substancje pomocnicze oraz liczba cykli/czynności roboczych na zmianę brane są pod uwagę dość rzadko.

2. Niebezpieczeństwa związane z hermetyzacją

Przez większą część procesu produkcji substancje czynne (API) pozostają w obrębie hermetycznych maszyn lub zbiorników. Największe ryzyko utraty materiału zachodzi wtedy, gdy należy wykonać lub przerwać połączenie pomiędzy elementami wyposażenia, gdy należy pobrać próbkę czy wyczyścić urządzenia po zakończeniu cyklu produkcji. Nawet w najbardziej nowoczesnych zakładach produkujących wiele artykułów może wystąpić ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego. Najważniejszym pytaniem jest, czy zanieczyszczenie krzyżowe jest na akceptowalnym poziomie oraz jak utrzymać je poniżej limitów granicznych.

3. Zanieczyszczenie krzyżowe

Limity zanieczyszczenia krzyżowego są determinowane przez siłę działania produktów. Według definicji w maksymalnej dziennej dawce produktu drugiego obecna powinna być tylko 1/1000 minimalnej dziennej dawki substancji czynnej produktu pierwszego. Europejska Agencja Leków (EMA) opublikowała niedawno nowe wytyczne dotyczące ustanawiania zdrowotnych limitów ekspozycji w celu identyfikacji ryzyka podczas produkcji różnych produktów medycznych we wspólnych zakładach.5 Popularne metody zmniejszania poziomu zanieczyszczenia krzyżowego w zakładach produkujących różne substancje obejmują używanie osobnych pomieszczeń produkcyjnych, śluz powietrznych oraz kaskad ciśnieniowych. Są one doskonałe dla produktów mniej krytycznych, ale w przypadku obsługi substancji o wyjątkowo silnym działaniu, absolutna hermetyzacja jest jedynym sposobem na zapewnienie zdrowia operatora i integralności innych produktów.

Kluczowe komponenty

Technologia farmaceutyczna — Rozwiązania dotyczące hermetyzacji
Technologia farmaceutyczna — Wysoki stopień hermetyzacji

Wybór systemu obsługi materiałów dla substancji czynnych (API) o silnym działaniu ma niebagatelne znaczenie: zasadniczo determinuje on stopień hermetyzacji całej instalacji, a wybór sprowadza się do dwóch elementów: stali szlachetnej lub systemów zużywalnych. Duże pojemniki do przewozu luzem (DPPL) z motylkowymi zaworami dzielącymi są najpowszechniej używanymi rozwiązaniami podczas przetwarzania silnych substancji czynnych (API).6 Materiał wymagany do produkcji danej partii jest ładowany pod kabiną przepływu laminarnego do DPPL w obszarze dozowania. DPPL jest następnie przenoszony na obszar granulacji, gdzie jest dokowany za pomocą motylkowego zaworu dzielącego do stacji wyładowczej. Surowy materiał, po zmieleniu i rozbiciu bryłek, jest ładowany grawitacyjnie lub próżniowo do granulatora.

Istnieje wiele opcji granulacji. W wypadku silnych substancji czynnych (API) jedynie mały procent formuły jest „czynny”. Receptury o tak niskich dawkach nie są dobrze dostosowane do metod suchych , takich jak zastosowanie kompaktora wałkowego: hermetyzacja jest trudna, a osiągnięcie równomiernej dystrybucji substancji czynnej (API) problematyczne. Preferowane są metody granulacji na mokro. Po granulacji dodawana jest zewnętrzna faza/powłoka poprzez wyładowanie zmielonych na sucho granulek do DPPL, dodanie fazy zewnętrznej, poddanie DPPL działaniu mieszarki pojemnikowej, aby osiągnąć homogeniczność, a następnie zasilenie tabletkarki materiałem wsadowym. W przypadku przetwarzania substancji o bardzo silnym działaniu wyciskanie tabletek jest prawdopodobnie najtrudniejszym etapem procesu produkcji z następujących powodów, takich jak:

  • skomplikowany układ mechaniczny i wewnętrzna konstrukcja tabletkarki,
  • ciągły przepływ materiałów w kierunku z tabletkarki i do tabletkarki,
  • konieczność czyszczenia bardzo skomplikowanego systemu podczas wymiany produktu (w tym sprzętu niższego i wyższego szczebla),
  • wiele punktów styku tabletkarki ze środowiskiem (wlot powietrza, wylot tabletek, wlot proszku, ekstrakcja pyłu), z których każdy wymaga hermetycznego połączenia.
  • potrzeba częstego próbkowania tabletek, ręczna lub automatyczna.

W dziedzinie wyciskania materiałów o silnym działaniu tabletkarka MODUL™ firmy GEA, z wymiennym modułem wyciskania (ECM) oferuje najlepsze rozwiązanie. Moduł ECM jest całkowicie uszczelnioną skrzynką, której wszystkie części mają styczność z produktem oraz którą można łatwo usunąć i wyczyścić. W zależności od produktu oraz wymogów produkcyjnych, można ją skonstruować w wersji normalnej, z uszczelnieniem pyłowym (C) lub wysoko hermetycznej (HC). Podczas produkcji moduł ECM można usunąć i wyczyścić poza linią, używany będzie bowiem drugi moduł ECM, co znacznie skróci czas wymiany produktu.

Uwzględniwszy wszystkie te czynniki i po dogłębnym namyśle GEA zaleciła zastosowanie dwóch urządzeń do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku w konfiguracji, która spełnia wszystkie kluczowe wymogi: do pracy laboratoryjnej zaproponowano urządzenie UltimaPro™ 10 (10-litrowa misa przetwórcza) wyposażone w technologię Hicoflex® do hermetyzacji; oraz do produkcji urządzenie UltimaPro™ 75 (75-litrowa misa przetwórcza) wyposażone w system Hicoflex® oraz zawory MC. Oba urządzenia do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku są wyposażone we wszystkie dostępne techniki suszenia, również mikrofalowego, aby zapewnić elastyczne przetwarzanie, wyższy uzysk i krótsze cykle produkcyjne.

Urządzenie do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku: Elastyczność i hermetyzacja

Urządzenie do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku łączy zalety granulatora szybkotnącego z minimalną powierzchnią oraz wbudowaną instalacją czyszczenia w obiegu zamkniętym (CIP), oferując szybką czas wymiany partii. Dostępne techniki suszenia w urządzeniu do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku to suszenie próżniowe, suszenie próżniowe ze wspomaganiem gazowym (Transflo™), suszenie mikrofalowe oraz metoda przesuwającej się misy. Po wyposażeniu urządzeń we wszystkie te techniki wybrać można najbardziej odpowiednie parametry suszenia, aby zapewnić wysoką produkcję i krótkie cykle. Używanie mikrofal znacząco skraca czas suszenia oraz pozwala kontrolować temperaturę misy, aby zapobiec przywieraniu produktu do ścianek zbiornika. Koncepcja urządzenia do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku zapewnia bezpieczne przetwarzanie oraz pozwala uniknąć transferu produktu, a także wykonywać wszystkie czynności za pomocą jednego urządzenia.

Dostępnych jest kilka opcji bezpiecznego monitorowania i analizowania procesu: jedną z nich jest instalacja zaworu do próbowania w komorze przetwórczej oraz dostosowanie jej do różnych poziomów hermetyzacji; eliminuje to potrzebę zatrzymywania urządzenia, otwierania misy lub portu w pokrywie. Zbiornik z próbką jest całkowicie hermetyczny i pozwala transportować próbkę do laboratorium badania jakości bez narażania jej na działanie atmosfery. W wypadku mniejszego sprzętu używać można systemu próbkowania Hicoflex®. Kolejną opcją jest dostarczenie portów PAT do używania sond analitycznych online; pozwala to analizować proces w czasie rzeczywistym, umożliwia zwalnianie w czasie rzeczywistym i pozwala uniknąć potrzeby próbkowania.

Ponieważ reżim czyszczenia w obiegu zamkniętym (CIP) jest integralną częścią strategii hermetyzacji, urządzenie UltimaPro™ można dostarczyć z szeregiem opcji mycia w obiegu zamkniętym oraz w pełni zautomatyzowanych opcji CIP, takich jak chowane dysze natryskowe oraz sprzęt niższego szczebla, na przykład moduł mielenia. W wersji online dostępny jest kompletny raport CIP dla urządzenia UltimaPro™.

Korzyści dla Zydus Cadila

GEA dostarczyła firmie kompletną linię technologiczną do produkcji onkologicznej. Dostarczyła też rozwiązania sprzętowe — w szczególności zawory dzielące i tabletkarki — w postaci najnowocześniejszych urządzeń do przetwarzania substancji czynnych (API) o bardzo silnym działaniu. Cały projekt przeprowadzono w firmie, począwszy od analizy ryzyka w zakresie poziomu wymaganych zabezpieczeń, poprzez ogólny projekt budynku i rozwiązania, aż do instalacji i uruchomienia. Ponadto projektem, na miejscu w Indiach, zarządzał nasz lokalny zespół; jedynie kluczowe komponenty, takie jak zawory dzielące, tabletkarki oraz urządzenie do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku pozyskano z Europy. Wybierając urządzenia UltimaPro™ 10 oraz 75, wyposażone w wszystkie dostępne opcje oraz technologię Hicoflex® i zawory MC, firma Zydus Cadila zyskała pewność, że będzie produkowała swoje leki stopnia 3 i 4 wg wskaźnika OEB w sposób bezpieczny, zgodny z bieżącymi dobrymi praktykami produkcyjnymi (cGMP) oraz w sposób gwarantujący maksymalny uzysk przy krótszych cyklach produkcyjnych.

Pan S.G. Belapure, prezes działu operacji, zauważył: „Do przetwarzania doustnych produktów stałych o silnym działaniu potrzebowaliśmy takich urządzeń przetwórczych, które będą bezpieczne, zgodne z bieżącymi dobrymi praktykami produkcyjnymi (cGMP) oraz zdolne ochronić zdrowie i bezpieczeństwo naszych operatorów. Jednocześnie pragnęliśmy zmaksymalizować uzysk, zapobiec stratom cennego produktu oraz skrócić czas produkcji. Oto kluczowe czynniki, które wpłynęły na naszą decyzję, aby nabyć tę technologię i współpracować z GEA”.

Źródła

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Rozporządzenie dotyczące hermetyzacji

Według brytyjskiego rozporządzenia COSHH: „Podstawowym obowiązkiem pracodawcy jest ochrona (zdrowia) pracowników”. Chociaż legislacja w poszczególnych krajach jest różna, oświadczenie to należy traktować jako ogólną wytyczną podczas przetwarzania substancji o silnym działaniu. Około 30% osób żyjących w społeczeństwach Zachodu zachoruje na jakąś formę raka, a jeśli jedna z nich była, jest lub będzie narażona na substancję kancerogenną podczas pracy dla spółki farmaceutycznej, chory będzie miał możliwość wysunięcia prawnego roszczenia wobec takiej firmy. Może to skutkować koniecznością przekazania wysokiego odszkodowania oraz negatywną reklamą, jeżeli spółka nie udowodni, że pracownik był chroniony za pomocą najlepszej dostępnej technologii. W wytycznych COSHH widoczna jest jasna hierarchia środków bezpieczeństwa:

  • Eliminacja u źródła.
  • Zastąpienie mniej niebezpiecznym materiałem lub postacią.
  • Ograniczenie ilości do poziomu poniżej limitów granicznych.
  • Metody inżynieryjne, aby wyeliminować niedozwoloną ekspozycję personelu (przetwarzanie w sposób hermetyczny).
  • Metody kontroli administracyjnej.
  • Stosowanie środków ochrony osobistej (PPE).

W wielu innych krajach brakuje przepisów, które ustanawiałyby tę hierarchię. W większości krajów zachodnich monitorowane są warunki, w których pracują operatorzy w krajach, z których realizowany jest import, ponieważ bardzo nieetyczne byłoby wspieranie praktyk stwarzających zagrożenie dla życia i zdrowia na innych obszarach na świecie.

Wstecz