Waga ciśnienia oraz czasu zalegania na etapie wstępnego wyciskania jako elementów pozwalających zmniejszyć problemy wieczkowania tabletek.

Rozwiązywanie problemów z wieczkowaniem tabletek

Wieczkowanie to termin opisujący oderwanie się poprzecznego fragmentu z powierzchni tabletki, co następuje zazwyczaj po wydostaniu się tabletki z matrycy. Zniszczenie tabletek w wyniku wieczkowania nieuchronnie prowadzi do odrzucenia partii produkcyjnej. A w przypadku zatwierdzonego produktu zmiana mieszaniny nie jest sposobem na rozwiązanie tego typu problemów. Ponadto w wypadku produktu o wysokiej dawce istnieją limity dotyczące zmian mieszaniny i ostateczny skład roztworu może nie rozwiązać w pełni problemu wieczkowania.

Alternatywą pozwalającą ograniczyć wieczkowanie jest używanie tabletkarek obrotowych, które są wyposażone w kompensator powietrza na etapie wstępnego wyciskania: siła wstępnego wyciskania, w połączeniu z wydłużonym czasem zalegania, może zostać zmodyfikowana przed głównym etapem wyciskania. Nowatorski tryb zadawania siły w ramach wyciskania wstępnego przebadano z wykorzystaniem obrotowej tabletkarki GEA z kompensatorem powietrza na granulkach poddanych granulacji z szybkim cięciem; formuła zawierała 78% acetaminophenu (w/w) oraz 22% skrobi (w/w). Modyfikacja trybu zadawania siły wyciskania pozwala zmniejszyć albo nawet wyeliminować wieczkowanie tabletek bez powodowania spadku siły mechanicznej podczas produkcji tabletek.

Metody

Granulki z acetaminophenem i skrobią zostały wymieszane na sucho z 1,1% stearynianem magnezu (w/w) oraz 0,16% ditlenkiem krzemu w roztworze koloidalnym (w/w). Do produkcji płaskich tabletek o ściętych krawędziach i wadze 325 mg użyto tabletkarki GEA (R190FT) z 10 mm stemplami. Przebadano różne parametry tabletkowania, takie jak ciśnienie wstępnego wyciskania, grubość wstępnie wyciśniętych tabletek, grubość tabletek po wyciskaniu głównym oraz prędkość wieżyczki.

Dla każdej partii wyprodukowanych tabletek zarejestrowano ciśnienie głównego wyciskania, czas zalegania oraz wartość przesunięcia. Partie z wieczkowaniem tabletek na poziomie poniżej 10% po etapie wyciskania przebadano dokładniej zgodnie z metodami amerykańskiej Farmakopei pod kątem grubości tabletek (Mikrometr Digmatic, Mitotuyo, Japonia), wytrzymałości na zgniatanie (HT1, Sotax, Szwajcaria) oraz kruchości (TA20, Erweka, Niemcy). Zarejestrowano również liczbę wieczkowanych tabletek po teście kruchości.

Wyniki i dyskusja

Produkcja tabletek z granulek wymaga zadania siły lub ciśnienia wyciskania o pewnej wartości. Jeżeli ciśnienie wyciskania będzie niewystarczające, granulki nie będą konsolidować się w koherentną masę ani w tabletki, które wytrzymają dalszą obsługę lub przetwarzanie. Jednakże zbyt duże ciśnienie wyciskania może powodować wieczkowanie lub nadmierne twardnienie tabletek, które będą wykazywały nadmiernie wydłużone czasy rozpadu. W wypadku formuły z acetaminophenem i skrobią okazało się, że produkcja tabletek wymaga, aby ciśnienie głównego wyciskania pozostawało w zakresie 108 – 140 N/mm2. Tabletki wyprodukowane przy ciśnieniu głównego wyciskania wyższym niż 140 N/mm2 wieczkują natychmiast po produkcji. Zastosowanie niskiego ciśnienia podczas głównego wyciskania (<100 N/mm2) pozwala natomiast produkować tabletki o bardzo niskiej wytrzymałości na zgniatanie (<25 N).

Dla każdego wybranego ciśnienia głównego etapu wyciskania w zakresie 108 – 140 N/mm2 wytrzymałość tabletek na zgniatanie wzrosła, podczas gdy kruchość tabletek i poziom wieczkowania spadały wraz ze wzrostem ciśnienia podczas wyciskania wstępnego. Po zastosowaniu limitu ciśnienia podczas wyciskania wstępnego na poziomie 34 N/mm2 oraz na poziomie 108 N/mm2 dla głównego etapu wyciskania można było zmienić czas zalegania, dostosowując grubość tabletki podczas wstępnego wyciskania oraz prędkość wieżyczki. Kompensator powietrza na rolce wstępnego wyciskania powodował przesunięcie rolki w górę, kiedy siła wstępnego wyciskania przekraczała wstępnie ustawiony limit siły, co pozwoliło utrzymać ciśnienie wstępnego wyciskania na tabletce na stałym poziomie oraz zwiększyć równocześnie czas zalegania.

Po zwiększeniu czasu zalegania na etapie wstępnego wyciskania wzrastała wytrzymałość tabletek na zgniatanie, a malała ich kruchliwość (rysunek 3). Zaobserwowano odkształcenia plastyczne oraz łamliwość związaną z mechanizmami deformacyjnymi acetampinophenu. 1,2 Dłuższy czas zalegania wydłużył czas styczności i zadawanej siły, która powodowała wieczkowanie, prowadzące do dalszych odkształceń plastycznych. Wydłużyło to czas wiązania cząstka-do-cząstki. Dalsza aplikacja ciśnienia podczas głównego etapu wyciskania wzmocniła interakcję i poprawiła siłę mechaniczną wyprodukowanych tabletek.

Jednakże bez odpowiedniej interwencji na etapie wstępnego wyciskania oraz umożliwienia początkowej konsolidacji tabletek, zadanie wysokiego ciśnienia podczas głównego etapu wyciskania mogłoby spowodować niepożądaną sprężystość związaną z pęknięciem utworzonych wiązań, tworząc w ten sposób na tabletkach osłabione obszary i narażając je na wieczkowanie.

Źródła

1. E. Doelker i E. Shotton, „The Effect of Some Binding Agents on the Mechanical Properties of Granules and Their Compression Characteristics” („Wpływ pewnych substancji łączących na mechaniczne właściwości granulek oraz ich właściwości ściskania” Journal of Pharmacy and Pharmacology 29(4), 193–198 (1977).

2. P. Humbert-Droz i in., „Densification Behaviour of Drugs Presenting Availability Problems”, („Procesy gęstnienia leków trudno dostępnych”) International Journal of Pharmaceutical Technology and Product Manufacture 4(2), 29–35 (1983).

Wstecz