W procesach jednomisowych stosować można kilka metod suszenia, podstawowa zasada suszenia polega na wprowadzeniu podciśnienia do misy, co drastycznie obniża temperaturę odparowywania cieczy granulacyjnej. W artykule tym porównano skuteczność dwóch dodatkowych technik: suszenia mikrofalowego oraz oddzielania gazowego.

Poprawa skuteczności suszenia

Procesy jednomisowe typu one-pot to uznana technologia produkcji farmaceutycznej obejmująca szybkoobrotową granulację na mokro i suszenie; często jest stosowana, kiedy wymagany jest wysoki stopień hermetyzacji podczas produkcji silnych substancji onkologicznych lub hormonów. W procesach jednomisowych stosować można kilka metod suszenia, podstawowa zasada suszenia polega na wprowadzeniu podciśnienia do misy, co drastycznie obniża temperaturę odparowywania cieczy granulacyjnej. Tradycyjnie źródłem ciepła są ogrzane ścianki suszarki, a transfer ciepła jest bezpośrednio związany z powierzchnią ścianek oraz objętością produktu, dzięki czemu metoda ta jest najskuteczniejsza w wypadku produkcji na małą skalę. Aby udoskonalić proces suszenia i zmniejszyć czas suszenia, zwłaszcza w wypadku obsługi na dużą skalę, wprowadzić można dodatkowe techniki suszenia.

Informacje podstawowe

 Analiza literatury w celu porównania różnych technologi suszenia w urządzeniach do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku wykazała, że:

  • oddzielanie gazowe skraca czas suszenia poprzez wprowadzenie gazu obojętnego do masy produktu w celu poprawy odparowywania oraz skrócenia czasu suszenia o maksymalnie 50%1.
  • krótszy czas suszenia można uzyskać dzięki ciągłej, wydajnej dostawie gazu oddzielającego 2
  • system ciągłej dostawy gazu oddzielającego pozwala zastąpić drogie akcesoria wymagające dużej konserwacji, na przykład opcje przechylania lub technologie mikrofalowe bez wydłużania czasu suszenia.3

Przeprowadzono badanie w celu weryfikacji tych tez, zwłaszcza że oddzielanie gazowe umożliwia zastąpienie technologii mikrofalowej bez wydłużania czasu suszenia.

Zasady techniki suszenia

Suszenie podciśnieniowe: Wszystkie metody suszenia w urządzeniach do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku są oparte na suszeniu próżniowym.4 Główną przesłanką jest fakt, że punkt wrzenia cieczy jest zmniejszany przy niższym ciśnieniu (punkt wrzenia wody przy ciśnieniu 40 mbar wynosi 28°C); pozwala to uzyskać niższe temperatury suszenia, dzięki czemu do ogrzania produktu wymagane jest mniej energii. Energia wymagana do odparowania jest dostarczana za pomocą przewodnictwa przez ogrzaną i osłoniętą misę i pokrywę urządzenia jednomisowego. Wskaźnik obszaru styczności względem objętości produktu jest zatem bardzo ważny w procesie suszenia próżniowego i właśnie ten wskaźnik ogranicza możliwość używania urządzeń w skali produkcyjnej: im większe naczynie procesowe, tym gorszy wskaźnik obszaru styczności do objętości i tym dłuższy proces suszenia (rysunki 1a i 1b).

Oddzielanie-gazowe: Proces oddzielania gazowego usprawnia suszenie próżniowe dzięki wprowadzeniu małej ilości gazu przez masę produktu podczas fazy suszenia. Istnieje kilka teorii opisujących, jak ten proces działa:

  • poprzez zwiększenie częściowego spadku ciśnienia nad warstwą proszku w naczyniu i poprawę poziomu odparowywania,
  • poprzez poprawę transferu ciepła ze ścianek na produkt,
  • poprzez absorpcję wilgoci,
  • poprzez poprawę transportu pary do systemu próżniowego.

Istnieją jednak pewne ograniczenia:

  • zazwyczaj gaz nie jest podgrzany, dlatego ogrzana ścianka pozostaje jedynym źródłem energii suszącej,
  • ciśnienie w zbiorniku może być wyższe — w porównaniu z „czystym” suszeniem podciśnieniowym — dzięki dodatkowi gazu, który może zrównoważyć efekt lepszego wskaźnika odparowania.

Chociaż oddzielanie gazowe powinno obniżyć finalny poziom wilgoci w porównaniu z suszeniem próżniowym, wpływ na czas suszenia zależy od ustawień procesu. A ponieważ energia susząca wciąż jest pozyskiwana jedynie z ogrzanej powłoki misy — czyli w dalszym ciągu zależy od dostępnego obszaru styczności i maksymalnej temperatury ścianki — problem związany z rozszerzeniem produkcji wciąż istnieje. Ponadto czas suszenia będzie dłuższy w wypadku sprzętu na skalę produkcyjną. Dlatego technologia będzie najbardziej korzystna w przypadku mniejszych instalacji, a mniej przydatna w skali produkcyjnej.

Suszenie mikrofalowe: Suszenie mikrofalowe jest oparte na dostarczanej energii, która jest absorbowana przez obecne w procesie rozpuszczalniki w celu udoskonalenia procesu odparowywania. Mikrofale są formą energii elektromagnetycznej (300 Mhz–300 GHz) generowanej przez magnetrony z połączoną siłą prostopadłych pól elektrycznych i magnetycznych. W przemyśle farmaceutycznym najbardziej popularna częstotliwość to 2450 MHz, dzięki zaletom oferowanym przez tę częstotliwość w porównaniu z podciśnieniem.5

Ogrzewanie mikrofalowe jest metodą ogrzewania bezpośredniego. W szybko zmieniającym się polu elektrycznym generowanym przez mikrofale materiały polaryzacyjne ustawiają się zgodnie z kierunkiem pola. Szybkie zmiany w polu — przy częstotliwości 2450 MHz kierunek pola zmienia się 2450 milionów razy na sekundę — powodują szybką reorientację cząstkową, co skutkuje tarciem i ogrzewaniem. Różne materiały mają różne właściwości przy narażeniu na mikrofale, zależy to od zakresu absorpcji energii, która jest charakteryzowana przez współczynnik strat.

Biorąc pod uwagę charakterystykę materiałów najczęściej używanych w produkcji farmaceutycznej, energia mikrofalowa jest dobrze dostosowana do suszenia mieszanin farmaceutycznych. Ciecze najczęściej stosowane w procesie granulacji na mokro (woda i alkohol) mają znacznie wyższe współczynniki straty niż inne standardowe składniki granulacji na mokro (na przykład laktoza czy skrobia kukurydziana), co prowadzi do wyższej absorpcji energii mikrofalowej oraz preferencyjnego ogrzewania tych cieczy.

Rysunek 1a: Stosunek obszaru styczności i pojemności misy (wartość podstawowa = 75 l).

Rysunek 1b: Wydłużenie czasu suszenia w przypadku suszenia próżniowego i mikrofalowego.

Rozszerzanie procesu suszenia

Teoretyczne porównanie skuteczności

Aby teoretycznie porównać oddzielanie gazowe i suszenie mikrofalowe przeprowadzono kalkulacje dodatkowej ilości wody, którą można usunąć (nie licząc ilości wody usuniętej przez samo suszenie próżniowe) za pomocą energii gazowej lub mikrofalowej, na podstawie fizycznej właściwości suchego powietrza pochłaniającego wilgoć oraz mikrofal dostarczających energię.

Wykorzystano dane techniczne urządzenia do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku o pojemności 75 l (skala pilotowa), aby porównać ilość wody, którą można wchłonąć/odparować za pomocą dwóch różnych technik suszenia.

Aby porównać te dwie metody, należało opracować pewne początkowe założenia związane z obliczeniami teoretycznymi:

  •  zakłada się, że energia dostarczona przez ogrzany płaszcz (przewodnictwo cieplne za pośrednictwem ściany misy) jest identyczne dla dwóch systemów suszenia; chociaż według jednej z teorii oddzielanie gazowe poprawia transfer energii, nie bierze się tego pod uwagę w obliczeniach teoretycznych,
  • gaz oddzielający jest zupełnie suchy po przedostaniu się do misy i w 100% napełniony wilgocią po spenetrowaniu produktu,
  • cała energia mikrofalowa jest stosowana do odparowania wykorzystanego rozpuszczalnika,
  •  używanym rozpuszczalnikiem granulacyjnym jest woda.

Biorąc pod uwagę te założenia, należy stwierdzić, że w rzeczywistości nie cała energia mikrofalowa zostanie wykorzystana do odparowania, a gaz oddzielający nie będzie w 100% nasycony po wyjściu z urządzenia: prawdziwy wskaźnik odparowania może być zatem niższy niż oszacowany wynik.

Obliczenia związane z oddzielaniem gazowym

W urządzeniu o pojemności 75 l używany przepływ gazu zależy od producenta sprzętu. Ale zgodnie z naszymi danymi maksymalny przepływ waha się od 35 do 100 l/min.5 Obliczenia oparto na wykorzystaniu suchego oczyszczonego powietrza w temperaturze pomieszczenia (20°C). W tej temperaturze maksymalna zawartość wody w powietrzu wynosi 17,3 g/m3.

Zakładając, że powietrze docierające do produktu jest zupełnie suche (wilgotność względna 0%), i w pełni nasycone na wylocie z urządzenia, usuwanych jest maksymalnie 0,9169 g/min oraz 1,73 g/min wody przy przepływie powietrza na poziomie 35 l oraz 100 l na minutę.

Powszechnie wiadomo, że kiedy powietrze jest ogrzane, objętość obecnej w nim wilgoci wzrasta. Przykładowo powietrze w temperaturze 60°C maksymalnie zawiera 130 g/m3 wody. Jednakże dostarczenie ogrzanego powietrza do procesu nie będzie skutkowało dodatkowym usunięciem wody na poziomie 4,55 g/min przy przepływie powietrza 35 l/min lub 13 g/min przy przepływie 100 l/min. Dzieje się tak dlatego, że kiedy powietrze styka się z produktem, temperatura jest dostosowywana do tego produktu. Jeżeli suszenie przebiega przy 40 mbar, temperatura produktu wyniesie 28°C, co oznacza, że również powietrze będzie miało 28°C, a zdolność absorpcji wilgoci jest ograniczana do około 30 g/m3 (lub 1,05 g/min i 3 g/min).

Energia ogrzanego powietrza, kiedy zostanie schłodzone do temperatury produktu, zapewnia energię odparowywania, ale nie wpływa to na zdolność absorpcyjną powietrza i nie jest brane pod uwagę na potrzeby tych obliczeń. Może to wyjaśniać dlaczego, w przypadku oddzielania gazowego, powietrze rzadko jest ogrzewane (dotyczy to większej złożoności oraz kosztu instalacji).

Obliczenia mikrofalowe

Urządzenie do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku o pojemności 75 l jest wyposażone w magnetron o mocy 3 kW. Siła fal mikrofalowych jest ograniczana do 2,4 kW, co koresponduje z transferem energii na poziomie 2,4 kJ/sekundę. Jeżeli ciśnienie w misie wynosi 40 mbar (ciśnienie misy wynosi 30-100 mbar podczas pracy z mikrofalami), utajone ciepło odparowywania wody wynosi 2433 kJ/kg. Przy sile mocy mikrofalowej na poziomie 2,4 kW co minutę do produktu trafia 144 kJ energii, pozwala to dostarczyć wystarczająca ilość energii, aby odparować 59,19 g wody.

Porównanie

Porównanie dodatkowej ilości wody, która może zostać usunięta/odparowana w ciągu minuty za pomocą dwóch technik suszenia daje jednoznaczne rezultaty: technologia mikrofalowa pozwala usunąć w danym czasie znacznie większą ilość wody z procesu niż oddzielanie gazowe: 0,9169 g/min dla oddzielania gazowego w porównaniu z 59,19 g/min dla mikrofal (tabela II). Nawet jeżeli powietrze używane do oddzielania gazowego jest ogrzewane do 60°C przy maksymalnym przepływie 100 l/min zdolność absorpcji wody jest na znacznie niższym poziomie niż w przypadku mikrofal (12,74 g/min w porównaniu do 59,19 g/min).

Porównanie eksperymentalne

Aby potwierdzić obliczenia teoretyczne, przeprowadzono próbę na małą skalę za pomocą urządzenia UltimaPro™ 25 (urządzenie do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku o pojemności 25 l, systemy GEA Pharma, Belgia). Aby uniknąć niepożądanego wpływu rozmiaru i porowatości cząstek na czas suszenia, przeprowadzono badanie z zastosowaniem laktozy w proszku (proszek Lactochem firmy Domo), która została zamoczona w wodzie bez granulacji.

Do urządzenia ręcznie załadowano monohydrat laktozy (8 kg). Laktozę spryskano oczyszczoną wodą (1 kg) za pomocą zbiornika ciśnieniowego działającego pod ciśnieniem 2 barów oraz płaskiej dyszy rozpyłowej (LX2, Delavan), podczas gdy wirnik pracował z prędkością 200 obr./min, aby uzyskać jednolitą mieszankę wody/laktozy bez granulek. Po dodaniu wody przez kolejną minutę trwało mieszanie po rozpoczęciu fazy suszenia.

Pobrano próbki surowca, po dodaniu płynu i w czasie fazy suszenia, aby ustalić zawartość wilgoci w produkcie (z wykorzystaniem urządzenia Mettler Toledo Halogen do zachowania równowagi wilgoci w temperaturze 100°C, aż do uzyskania stabilności [program 2]). Punkt suszenia wybrano jako 2% utratę suszenia. Parametry zastosowane podczas fazy suszenia podano w tabeli III. W wypadku tych prób ogrzewanie płaszczowe ograniczono do minimum, aby wykazać różny potencjał usuwania wody w tych dwóch technologiach suszenia. Wyniki, jak podano w tabeli IV i na rysunku 2, potwierdzają obliczenia teoretyczne i wykazują, że mikrofale mają dużo wyższy potencjał do usuwania wody niż metoda oddzielania gazowego. Przy parametrach podanych w tabeli III mikrofale pozwalały usuwać wodę (około 1 kg) w 40 minut, natomiast przy metodzie oddzielania gazowego do usunięcia takiej samej ilości wody potrzebne były 3 godziny.

Biorąc pod uwagę wyniki tego badania, należy zauważyć, że w aktualnym środowisku procesowym podgrzewany będzie płaszcz misy, co zapewni energię do poprawienia odparowania. Prawdziwe czasy suszenia będą zatem krótsze niż opisana powyżej konfiguracja eksperymentalna (w przypadku oddzielania gazowego i suszenia mikrofalowego). Energia dostarczana przez płaszcz misy stanowi najważniejsze źródło energii przy odparowywaniu wody w procesie suszenia próżniowego z pomocą gazu, chociaż jeśli chodzi o suszenie mikrofalowe ma to mniejsze znaczenie, ponieważ energia odparowywania jest dostarczana przez mikrofale. Jest to szczególnie ważne podczas rozbudowy procesu suszenia.

Przy suszeniu mikrofalowym moc magnetronu jest związana z rozmiarem urządzenia, co skutkuje stałą dostawą energii na kg produktu, be względu na skalę. Efektem jest (niemal) identyczny czas suszenia w zastosowaniach na małą i dużą skalę (energia pochodząca z ogrzanego płaszcza w pewnym, ale nieznacznym stopniu wpływa na czas suszenia). W przypadku procesów suszenia próżniowego ze wspomaganiem gazowym wpływ energii dostarczanej z płaszcza grzejnego na czas suszenia jest wyższy, co ma również znaczenie przy rozszerzaniu produkcji. Dlatego pomimo że przepływ gazu oddzielającego jest zwiększany linearnie i zgodnie z wielkością urządzenia (tak jak jego potencjał do usuwania wilgoci) czas suszenia nie pozostaje stały podczas przenoszenia produkcji z małej na dużą skalę, ale będzie dłuższy w związku ze zmiennym stopniem objętości i powierzchni, kiedy rozmiary urządzenia będą większe, co jest podobne do suszenia próżniowego (patrz również rysunek 1b).

Źródła

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675&mt=15299.

3. Katalog produktu: Systemy granulacyjne z mieszalnikiem szybkoobrotowym. System mieszania, granulacji, suszenia firmy Huttlin GmbH, spółki zależnej firmy Bosch produkującej technologie opakowaniowe.

4. H. Stahl and G. Van Vaerenbergh, „Single-Pot Processing” („Procesy jednomisowe typu one-pot”) w D.M. Parikh, Ed., Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Second Edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences (Podręcznik farmaceutycznej technologii granulacyjnej, druga edycja — Leki i nauki farmaceutyczne); Vol. 154 (Taylor and Francis,London, UK) str. 311-331.

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

Wstecz