Tabletki musujące to interesująca forma produktów farmaceutycznych/nutraceutycznych, która oferuje pewne wyjątkowe korzyści w porównaniu ze zwykłymi tabletkami. Jednakże proces produkcji obejmuje pewne krytyczne etapy, które należy przemyśleć podczas opracowywania mieszanin i planowania produkcji w zakładzie.

Podstawowe informacje na temat produktów musujących

 

Produkty stałe do przyjmowania doustnego w dalszym ciągu pozostają najpowszechniejszą metodą przyjmowania leków, mimo że ma ona pewne wady w porównaniu z innymi metodami. Jedną z wad jest ryzyko powolnej absorpcji substancji czynnej (API), czemu można zapobiec, podając lek w formie płynnej, a tym samym umożliwiając zastosowanie mniejszej dawki. Jednakże z uwagi na to, że wiele substancji czynnych wykazuje ograniczoną stabilność w formie płynnej, tabletki musujące, które są rozpuszczane w wodzie przed podaniem, zostały sformułowane jako alternatywna forma dawkowania.

Zalety tabletek musujących w porównaniu z innymi postaciami leków podawanych doustnie obejmują:

  • możliwość ulepszenia smaku,
  • łagodniejsze oddziaływanie na żołądek pacjenta
  • aspekty marketingowe (tabletki musujące są atrakcyjniejsze dla konsumentów niż tradycyjne formy dawkowania).

Wadami produktów musujących jest konieczny większy rozmiar tabletki, skomplikowany proces produkcji i często konieczność zastosowania specjalnych materiałów opakowaniowych.

Produkty musujące składają się z rozpuszczalnego kwasu metalicznego oraz soli węglanowo-litowcowej, z których jedna to często substancja czynna (API). Dwutlenek węgla powstaje, gdy ta mieszanina wchodzi w kontakt z wodą. Typowe przykłady użytych kwasów i substancji alkalicznych obejmują 

  • kwas cytrynowy
  • kwas winowy
  • kwas jabłkowy
  • kwas fumarowy
  • kwas adypinowy
  • dwuwęglan sodu
  • węglan sodu
  • sodę śnieżną
  • dwuwęglan potasu
  • węglan potasu

Produkcja

Wytwarzanie tabletek musujących wymaga konwencjonalnego procesu wytwarzania produktów stałych, który został dostosowany tak, aby objąć pewne dodatkowe funkcje z uwagi na charakterystykę produktu.

Obsługa materiału: Podstawowy materiał stosowany do wytwarzania produktów musujących jest stosunkowo higroskopijny, to znaczy pochłania wilgoć z powietrza. Należy temu jednak zapobiec, ponieważ wywoła reakcję musującą. Jedną z głównych strategii pozwalających wyeliminować ten problem jest hermetyczny system przetwarzania materiałów, który obejmuje duże pojemniki do przewozu luzem (DPPL), stacje dokujące oraz technologię zaworu dzielącego. 

Ponadto powietrze wentylujące musi zawierać wystarczająco niską zawartość wilgoci. Metoda ta jest szczególnie użyteczna podczas postępowania z silnymi substancjami czynnymi, które wymagają stosowania przez operatorów dobrej ochrony. Alternatywą jest otwarte przetwarzanie produktu, pozwalające używać standardowego sprzętu — chociaż wentylowane powietrze wciąż musi zawierać minimalny poziom wilgoci.

Granulacja i suszenie

Ponieważ większość tabletek jest wyciskanych za pomocą szybkoobrotowych tabletkarek obrotowych, materiały wprowadzane do tych urządzeń muszą mieć właściwości, które zapobiegną segregacji i pozwolą w sposób jednolity napełniać matryce — w celu produkcji tabletek o równej wadze. Najpowszechniejszą praktyką pozyskiwania materiałów o takich właściwościach jest granulowanie surowców. Ponieważ granulacja na mokro wywołuje reakcję musującą, opracowano kilka alternatywnych rozwiązań.1

Metody suche: Metody suche, takie jak ubijanie, wyciskanie bezpośrednie i ubijanie wałkiem są regularnie stosowane do produkcji produktów w postaci stałej. 2 Są to ulubione metody produkowania substancji musujących, ponieważ nie obejmują stosowania cieczy, dzięki czemu nie jest wymagany żaden dodatkowy etap suszenia. 

Kolejną zaletą jest zmniejszone zapotrzebowanie na sprzęt z powodu mniejszej liczby etapów procesowych, a w konsekwencji uproszczone jest wentylowanie urządzeń i/lub zakładu. Rzeczywiście metoda ubijania wałkiem, jeśli jest odpowiednio zautomatyzowana, umożliwia bardzo wysoką produkcję. Ale głównym argumentem przeciwko metodom suchym jest konieczność stosowania drogich substancji pomocniczych.

Granulacja na mokro: W wypadku granulacji na mokro przeprowadzane są dwa osobne etapy granulacji (jeden dla komponentów zasadowych, jeden dla kwasowych) z późniejszym etapem mieszania na sucho. Może być przeprowadzana za pomocą granulatora szybkotnącego (z późniejszym suszeniem), w urządzeniu jednomisowym lub granulatorze fluidalnym. 2 Zaletą tej metody jest fakt, że wymagany jest tutaj jedynie standardowy sprzęt, który może być też wykorzystywany do granulowania i suszenia innych materiałów.

Głównymi wadami są wymagany czas pracy i czyszczenia, zwłaszcza jeżeli brakuje dwóch linii równoległych do dwóch procesów granulacji. Kluczowym etapem może być proces mieszania, który wpłynie na jednolitość tabletek, ponieważ nie wszystkie materiały są łączone w jedną granulkę tak jak w wypadku tradycyjnego procesu granulacji na mokro.

Organiczne substancje rozpuszczalne: Ponieważ reakcja musowania rozpoczyna się tylko jeśli materiały stykają się z wodą — a nie jeśli stykają się z rozpuszczalnikami organicznymi — jedną z możliwości jest użycie tych rozpuszczalników w charakterze cieczy granulacyjnej. Można to zrobić w granulatorze szybkotnącym (z późniejszym suszeniem), urządzeniu jednomisowym lub granulatorze fluidalnym.

Metoda ta wiąże się z dużą liczbą zalet, które pochodzą z procesu odparowania o niższej temperaturze w porównaniu z wodą: wysoka przepustowość, możliwość suszenia w niskiej temperaturze; swoboda stosowania wielu różnych substancji pomocniczych, aby uzyskać produkt o wymaganych właściwościach.

Jedyną wadą tej metody jest konieczność stosowania bardziej zaawansowanego sprzętu do obsługi tych cieczy. W wypadku łoża fluidalnego wymagany jest zaawansowany system przetwarzania gazu wylotowego, aby zarządzać mieszaniną pary i dużej ilości nieskraplających się gazów procesowych. Inaczej wygląda to w suszarce tacowej lub urządzeniu jednomisowym, kiedy wystarczy jedynie zarządzanie parą organiczną.

Woda: Istnieje możliwość używania wody w charakterze cieczy granulacyjnej. Dolewana jest tylko niewielka ilość wody, co uruchamia reakcję przed musowaniem; skutkuje to uwalnianiem dwutlenku węgla, ale produkowana jest również woda, która działa jako ciecz granulacyjna, produkując większe stężenie dwutlenku węgla i wody. W pewnym momencie należy przerwać cykl, uruchamiając proces suszenia i usuwając wodę.

Można to zrobić za pomocą granulatora szybkotnącego z późniejszym suszeniem poprzez odprowadzenie materiału do wstępnie ogrzanej suszarki fluidalnej po zakończeniu procesu granulacji. Najważniejszy etapem jest wyładowanie i transfer, dlatego metoda ta działa dobrze w wypadku partii o małym i średnim rozmiarze, może jednak powodować problemy przy dużych partiach ze względu na długi czas potrzebny do realizacji tego procesu. 

Drugim sposobem jest użycie urządzenia jednomisowego, w którym proces granulacji można wyłączyć i przejść do trybu suszenia.3 Suszenie w takim scenariuszu można wspomóc za pomocą podwójnego płaszcza i systemu próżniowego lub z wykorzystaniem technologii gazowej albo mikrofalowej. Jest to akceptowalne dla małych i średnich partii, ale z powodu słabego stosunku powierzchni do objętości proces będzie zbyt wolny dla większych partii.

Granulacja fluidalna natryskowa: Granulacja fluidalna natryskowa jest unikatowym procesem w ramach którego granulacja i suszenie przebiegają symultanicznie. Dzięki temu poziom wilgoci pozostaje na niskim poziomie, co do minimum ogranicza reakcję wstępnego musowania. Ponadto korzystając z łoża fluidalnego do suszenia łatwo jest osiągnąć bardzo niski ostateczny poziom wilgoci na potrzeby magazynowania. Wada polega na tym, że w porównaniu do procesu granulacji z szybkim cięciem wymagana jest większa ilość cieczy granulacyjnej.

Substancje poślizgowe

Powszechnym zabiegiem podczas produkcji tabletek jest dodawanie substancji poślizgowej po granulacji; najpowszechniej używaną substancją jest stearynian magnezu. Jego funkcją jest poprawienie przepływu materiału, co jest niezwykle ważne, ponieważ matryce tabletkarki są wypełniane objętościowo. Druga funkcja ma zapobiec przywieraniu tabletek do stempli lub ścianek matryc.

Podczas produkcji środków musujących nie należy używać substancji takich jak stearynian magnezu, ponieważ nie rozpuszczają się w wodzie i w efekcie po rozpuszczeniu się tabletki na lustrze wody powstaje niepożądana powłoka. Strategie pozwalające wyeliminować ten problem obejmują wykorzystanie innych substancji poślizgowych, które są rozpuszczalne w wodzie (takich jak mieszanina suszonej natryskowo L-leucyny i glikolu polietylenowego).4,5

Wyciskanie tabletek

Wyciskanie tabletek musujących przebiega inaczej niż wyciskanie zwykłych tabletek. Do przechowywania długoterminowego wymagana jest bardzo niska zawartość wilgoci — zazwyczaj jest to mniej niż 0,3% wody w porównaniu do około 2% przy zwykłych tabletkach.

Ponadto tabletki musujące są zazwyczaj dość duże, co często prowadzi do niewystarczającej twardości oraz łamliwości i niszczenia tabletek. To z kolei przekłada się na mały uzysk i wymaga wstrzymania tabletkarki lub linii pakującej. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu jest zwiększenie czasu zalegania poprzez zmodyfikowanie zestawu do wyciskania wstępnego w tabletkarce.

W przypadku pracy bez substancji poślizgowej problem słabszej sypliwości materiału można rozwiązać za pomocą systemu dozowania proszku na stałym poziomie. System taki jest wyposażony w zawór obrotowy, który utrzymuje stałe ciśnienie proszku w stacji napełniania, co z kolei w połączeniu z dwoma niezależnymi kołami napędowymi zapewnia precyzyjne napełnianie matrycy.

Drugi problem związany z substancją poślizgową polega na tym, że tabletki mogą przywierać do ścianek matrycy lub do powierzchni stempla. Problem ten można rozwiązać za pomocą systemu smarowania powierzchni stempla oraz ścianki matrycy, który pozwoli dodać bardzo małą ilość stałej lub płynnej substancji poślizgowej na stempel i ścianki matrycy tuż przed zetknięciem się ich z granulkami. Należy zauważyć, że z powodu ich konstrukcji tabletkarki można swobodnie dostosować do przetwarzania materiałów musujących i wystarczy uwolnić suche powietrze na obszar wyciskania, eliminując potrzebę wentylowania całego pomieszczenia.

Pakowanie

Po przetworzeniu materiału do postaci tabletek powierzchnia materiału została znacznie zmniejszona, co oznacza, że tempo absorpcji wilgoci z powietrza również spadło. W efekcie osuszenie powietrza otoczenia jest obecnie mniej krytyczne.

Do pakowania używane są blistry i tubki, standardowe materiały są używane na przykład do pakowania żywności lub pewnych nutraceutyków, kiedy okres przydatności do spożycia nie jest krytycznie istotny. Nie jest to akceptowalne w przypadku produktów farmaceutycznych. Aluminium o niskiej przepuszczalności wody jest używane zamiast standardowych blistrów z polimerem. Po zapakowaniu dziesięciu lub większej liczby tabletek do jednej tubki dodać można bardzo suche powietrze, ale gdy pacjent otworzy tubkę, aby wyjąć pierwszą tabletkę do środka trafi wilgotne powietrze, które zniszczy pozostałe tabletki musujące. Aby rozwiązać ten problem większość pokrywek w tubkach pokrywa się żelem krzemionkowym lub innymi środkami wysuszającymi.

Źródła

  1. D.M. Pearlswig, „Simulation Modeling Applied to the Single Pot Processing of Effervescent Tablets” („Modelowanie symulacyjne zastosowane do jednomisowego przetwarzania tabletek musujących”) — Praca magisterska z Uniwersytetu Karoliny Północnej, Raleigh, Karolina Północna, USA.
  2. D.M. Parikh, Ed., „Handbook of Pharmaceutical Granulation” („Podręcznik granulacji w przemyśle farmaceutycznym”) (Marcel Dekker Inc., New York, Nowy Jork, USA, 1997).
  3. H. Stahl, „Drying of Pharmaceutical Granules in Single Pot Systems” („Suszenie granulek farmaceutycznych w systemach jednomisowych”) Pharm. Ind61(7), 656–661 (1999).
  4. G. Röscheisena i P.C. Schmidt, „Preparation and Optimisation of Leucine as a Lubricant for Effervescent Tablet Formulations” („Przygotowanie i optymalizacja leucyny jako substancji poślizgowej w formułach tabletek musujących”) Pharm. Acta Helv70(2), 133-139 (1995).
  5. B. Rotthäuser,G. Kraus i P.C. Schmidt, „Optimization of an Effervescent Tablet Formulation Containing Spray Dried L-Leucine and Polyethylene Glycol 6000 as Lubricants Using a Central Composite Design” („Optymalizacja formuł tabletek musujących zawierających suszoną natryskowo L-Leucynę i glikol polietylenowy 6000 jako substancji poślizgowych za pomocą centralnego planu kompozycyjnego”) Eur. J. Pharm. Biopharm46(6), 85-94 (1998).
Wstecz