Potrzeba bezpiecznego przetwarzania farmaceutyków stała się palącą kwestią około 15 lat temu, coraz większą uwagę zaczęto poświęcać zdrowiu, bezpieczeństwu oraz warunkom opracowywania farmaceutycznych substancji czynnych o silnym działaniu (HPAPI).

Uwagi ogólne

 

Reakcja dostawców sprzętu farmaceutycznego sprawiła, że cały rynek rozwinął się pod względem poziomu zapewnianego bezpieczeństwa, przyczyniły się do tego sprawdzone urządzenia do przetwarzania produktów w postaci stałej oraz nowe, innowacyjne techniki. Wybór odpowiedniego sprzętu wymaga jednakże głębokiego zrozumienia pewnych aspektów hermetyzacji: po pierwsze wybrany sprzęt musi działać na wymaganym poziomie, a z finansowego punktu widzenia należy uniknąć drogich i niepotrzebnych inwestycji.

W poniższym artykule opisano aspekty takie jak limity ekspozycji związane z produktem, wartości ekspozycji związane ze sprzętem, a także współzależność pomiędzy tymi dwoma wskaźnikami. Wyłącznie po odpowiednim zestawieniu tych wskaźników będziemy mogli stworzyć szyte na wymiar rozwiązanie dotyczące hermetyzacji. 

Czym jest hermetyzacja i dlaczego jej potrzebujemy? Zasadniczo hermetyzacja polega na oddzieleniu produktu od personelu/środowiska barierą. Hermetyzacja jest potrzebna do tego, aby zapobiec przenoszeniu szkodliwych substancji (zanieczyszczeniu) z jednego obszaru na drugi i odwrotnie.

Kluczowym elementem jest tutaj ochrona osobista. Ludzkiego zdrowia nie można narażać na niebezpieczeństwo, co oznacza, że każdy pracodawca ma obowiązek zapobiec narażeniu pracowników na substancje niebezpieczne dla ich zdrowia. Niestety, w praktyce nie można w 100% wyeliminować ekspozycji samego sprzętu. Dlatego pracodawca musi dopilnować —stosując odpowiedni sprzęt — aby rzeczywisty poziom ekspozycji na sprzęt był niższy niż limit ekspozycji związanej z produktem.

Aspekty związane z produktem

Najpowszechniej stosowanym w przemyśle farmaceutycznym wskaźnikiem służącym do ustalenia limitu ekspozycji związanej z produktem jest dopuszczalna wartość narażenia zawodowego (Occupational Exposure Limit, OEL). Farmaceutyczny zespół badawczy oblicza każdy wskaźnik OEL bezpośrednio po zdefiniowaniu i sklasyfikowaniu nowego produktu. 

Podstawą obliczania wskaźnika OEL jest poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (No Observable Effect Level, NOEL). Wartość ta jest ustalana w drodze przeprowadzanych na ludziach testów nowych farmaceutycznych substancji czynnych (API). Dzienna dawka podana w mg substancji czynnej/(kg masy ciała x dzień) jest zwiększana dzień po dniu, aż pierwsza osoba wykaże odpowiednią reakcję (pierwszy efekt). Następnie wskaźnik NOEL jest mnożony przez średnią masę ciała człowieka, aby obliczyć akceptowalny limit ekspozycji dla operatora. Biorąc pod uwagę, że operator wdycha przenoszony w powietrzu produkt, wcześniej oszacowana wartość jest następnie dzielona przez objętość, którą człowiek wdycha każdego dnia. Pewne dodatkowe czynniki bezpieczeństwa (SFx) uwzględniają stopień reakcji początkowej lub różnicę pomiędzy badanymi ludźmi a zwierzętami.

[1] OEL = NOEL x Masa ciała/(V x SF1 x SF2)

OEL odzwierciedla wartość przenoszonych drogą powietrzną cząstek produktu w środowisku roboczym, na które codziennie, przez całe życie, narażony może być operator, bez ryzyka dla zdrowia.

Aspekty związane ze sprzętem

Rzeczywistego poziomu ekspozycji sprzętu nie można oszacować, ale można go ustalić na podstawie pomiarów. Pomiary takie przeprowadzane są za pomocą specjalnej metody próbkowania powietrza; ilość zebranych cząstek przenoszonych drogą powietrzną jest następnie ustalana na drodze analizy. Wynik jest dzielony przez objętość powietrza przelatującego przez urządzenia do próbkowania powietrza, co daje wartość w µg/m3. Wartość ta odzwierciedla jedynie średni poziom ekspozycji dla danego czasu próbkowania, średnią ważoną w czasie (TWA). Zasadniczo przemysł farmaceutyczny posługuje się dwoma różnymi wskaźnikami TWA: średnią ważoną w krótkim czasie (STTWA), opartą na 15-minutowym czasie próbkowania, oraz średnią ważoną w długim czasie (LTTWA), opartą na 8-godzinnym czasie próbkowania.

Do niedawna nie istniały żadne wytyczne opisujące, jak dokonywać tych pomiarów. Dlatego ustalono i opublikowano wiele różnych danych dotyczących narażenia w odniesieniu do danego sprzętu bezpieczeństwa. Danych tych nie można było porównać, a często nie można ich było przełożyć na prawdziwe instalacje farmaceutyczne.

Niedawno międzynarodowa grupa robocza z inicjatywy GEA stworzyła przewodnik, który opublikowało właśnie Międzynarodowe Stowarzyszenie Inżynierii Farmaceutycznej (ISPE) i który jest znany jako SMEPAC (Standardised Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration — Znormalizowany pomiar stężenia cząstek przenoszonych drogą powietrzną ze sprzętu). Przewodnik ten określa wymagane procesy i parametry testowe oraz pozostaje tak blisko jak to możliwe rzeczywistych warunków roboczych. Dane uzyskane za pomocą testu SMEPACT pozwalają uzyskać wskaźnik średniej ważonej w krótkim czasie (SSTTWA) dla 100% czystej substancji czynnej.

Interpretacja wartości OEL i TWA

Podsumowując, wiemy już, że pracodawca musi dopilnować, stosując odpowiedni sprzęt, aby rzeczywisty poziom ekspozycji na sprzęt był niższy niż limit ekspozycji związany z produktem. Należy wykazać, że wskaźnik narażenia ze strony sprzętu według średniej ważonej w długim czasie (LTTWA) jest niższy niż wskaźnik dopuszczalnej wartości narażenia zawodowego (OEL). 

[2] LTTWA < OEL

Niekoniecznie musi to jednak oznaczać, że dane pozyskane z testów opartych na SMEPAC będą niższe niż wskaźnik OEL. Jak opisano powyżej dane dotyczące ekspozycji na sprzęt uzyskane za pomocą SMEPAC pozwalają uzyskać wskaźnik STTWA dla czystej substancji czynnej (API). W wypadku pewnych zastosowań, takich jak załadunek lub rozładunek, ekspozycja związana ze sprzętem występuje tylko podczas procesu dokowania, transferu i odłączania, co zazwyczaj zajmuje mniej niż 15 minut.

Dane SMEPAC ilustrują dokładny stopień narażenia przez te 15 minut (podczas których przebiega jeden kompletny cykl). Zatem aby obliczyć średnią ważoną w długim czasie (LTTWA) na podstawie znanej średniej ważonej w krótkim czasie (STTWA) dla tego sprzętu, należy po prostu podzielić STTWA przez 32 (8 godz. = 32 x 15 minut), a następnie przemnożyć przez liczbę aktualnych cykli.

[3] LTTWA = (STTWA/32) x liczba cykli

Ponadto coraz więcej spółek farmaceutycznych zwraca również uwagę na czynnik związany z rozcieńczaniem przetwarzanego produktu. Ponieważ dane związane z ekspozycją na sprzęt podane za pomocą SMEPAC są oparte na testach z czystą substancją czynną, rozcieńczony materiał pozwala uwolnić jedynie ilość materiału, która koreluje z czynnikiem rozpuszczania (biorąc pod uwagę, że substancja aktywna jest uwalniana z taką samą prędkością). Oznacza to, że prawdziwy wskaźnik LTTWA dla rozpuszczonego materiału można oszacować w następujący sposób:

[4] LTTWA = (STTWA/32) x liczba cykli x czynnik rozcieńczenia

Oszacowany wskaźnik LTTWA jest obecnie niższy lub równy wskaźnikowi OEL dotyczącemu produktu.

Ocena sprzętu

Technologia Hicoflex — Sieć
Technologia Hicoflex®

Jeżeli określono proces produkcji danego produktu oraz wybrano odpowiedni sprzęt bezpieczeństwa, użyć można formuły [4]. Zakładając, że wskaźnik OEL = LTTWA, możemy zastąpić LTTWA znanym wskaźnikiem OEL oraz w następujący sposób obliczyć STTWA:

[4] STTWA req. = (OEL x 32)/(liczba cykli x wskaźnik rozcieńczenia)

Operator działa przykładowo na pełną zmianę ze stacją rozładowczą. Produkt to etynyloestradiol, którego OEL wynosi 0,035 µg/m3, a także istnieje osiem cykli (podłączania i rozłączania) na zmianę. Na tym etapie procesu materiał jest już rozpuszczany do stężenia 5% substancji czynnej. Wymagany wskaźnik STTWA dla podłączania i rozłączania na tym etapie procesu wynosi 

STTWA req. = OEL x 32/liczba cyki x wskaźnik rozcieńczania

STTWA req. = 0,035 (µg/m3) x 32/8 x 0,05

STTWA req. = 2,8 µg/m3

W wypadku uzyskanego na podstawie SMEPAC wskaźnika STTWA na poziomie 2,8 µg/m3 GEA zaleca do tego zastosowania zawór BUCK® MC (najlepiej z dodatkowym modułem ekstrakcji w celu zapewnienia lepszych rezultatów) lub użycie jednorazowej technologii Hicoflex®.

Podsumowanie

Podciągane DPPL — Sieć

W porównaniu z niedawno wdrożonymi instalacjami nasze obecne zrozumienie hermetyzacji, jak opisano powyżej, pozwala nam oferować szyte na miarę rozwiązania dla branży farmaceutycznej, obejmujące użycie hermetycznych modułów o różnych poziomach narażenia na różnych punktach linii technologicznej. Podczas gdy na wczesnych etapach opracowywania formuł, kiedy przetwarzanych jest 100% czystych substancji czynnych, wymagany będzie wydajniejszy i droższy sprzęt; podczas ostatnich kroków procesowych (takich jak ładowanie tabletkarki), odpowiedniejszy będzie tańszy system zaworów o gorszej specyfikacji.

Wstecz