Producenci farmaceutyczni mogą wybierać spośród wielu dostępnych na rynku technologii granulacji. Ze względu rolę jaką odgrywa granulacja przy wytwarzaniu produktów stałych podawanych doustnie, postanowiliśmy opisać w tym artykule różne rodzaje tego procesu.

Technologia granulacji

W przemyśle farmaceutycznym trzema najbardziej popularnymi procesami granulacji w ramach wytwarzania produktów stałych są granulacja na mokro, granulacja na sucho (kompaktacja wałkiem) oraz mieszanie bezpośrednie. Biorąc pod uwagę znaczenie granulacji przy wytwarzaniu produktów podawanych doustnie — większość drobnych składników farmaceutycznych wymaga granulacji w celu poprawy sypkości oraz właściwości związanych z przetwarzaniem przed tabletkowaniem — oraz częste stosowanie tej techniki w przemyśle, konieczne jest zrozumienie zasad i opcji, które opisano poniżej. Oczywistą zaletą ubijania wałkiem jest to, że proces przebiega bez udziału wilgoci, jest to zatem idealna metoda przetwarzania składników, które są fizycznie lub chemicznie niestabilne po narażeniu na wilgoć. Ponadto nie jest konieczne suszenie wyprodukowanych granulek, przez co proces jest zazwyczaj wydajniejszy energetycznie. 

Granulacja na sucho: Proces jest stosowany do produkcji granulek bez używania cieczy, ponieważ granulowany produkt może być wrażliwy na wilgoć i ciepło albo mieć słabą ściśliwość. Formowanie granulek bez wilgoci obejmuje ubijanie i zmniejszanie rozmiaru mieszanki w celu produkcji ziarnistych, sypkich mieszanek o jednolitym rozmiarze. Dlatego pierwsze cząstki proszku są aglomerowane pod wysokim ciśnieniem za pomocą mieszalniko-granulatorów szybkoobrotowych lub kołyskowych. Granulację na sucho można przeprowadzać dwoma metodami: poprzez wyciskanie dużej tabletki na wytrzymałej tabletkarce lub poprzez ubijanie proszku pomiędzy dwoma wałkami, aby wytworzyć warstwę materiału (kompaktor wałkowy/chilsonator). W przypadku używania tabletkarki do granulacji na sucho proszki mogą nie posiadać naturalnej sypkości, aby jednolicie doprowadzać produkt do matrycy, przez co otrzymujemy różne poziomy zagęszczenia. Kompaktor wałkowy (granulator-ubijacz) jest wyposażony w podajnik ślimakowy, który spójnie i jednolicie dostarcza proszek pomiędzy dwa wałki wyciskowe. Proszki są ubijane do postaci wstążki lub małych peletek umieszczanych pomiędzy tymi wałkami i mielone za pomocą wolnoobrotowego modułu mielącego. Kiedy produkt zostaje odpowiednio ubity, jest następnie przesuwany przez moduł mielący oraz mieszankę ostateczną przed wyciśnięciem tabletki.

Granulacja na mokro: Proces dodawania roztworu w płynie do proszków obejmuje zwiększanie masy mieszanki suchego proszku wstępnego za pomocą cieczy granulacyjnej. Ciecz zawiera rozpuszczalnik, który musi być lotny, aby można go było usunąć poprzez suszenie, i nie zawierać toksyn. Typowe ciecze obejmują wodę, etanol i alkohol izopropylowy, stosowane niezależnie lub razem. Roztwór wodny może być przygotowany na bazie wody (bezpieczniejszy) albo na bazie rozpuszczalnika. Woda zmieszana z proszkami umożliwia tworzenie wiązań pomiędzy cząstkami proszku, które są wystarczająco mocne, aby je ze sobą integrować. Ale gdy woda zostanie wysuszona, proszki mogą się rozpaść. Dlatego woda może nie być wystarczająco silna do stworzenia i utrzymania wiązania. W takich wypadkach wymagany jest wodny roztwór zawierający substancję wiążącą. Po wysuszeniu rozpuszczalnika/wody oraz gdy proszki utworzą bardziej zwartą masę, granulat jest mielony. 

Proces może być bardzo prosty lub bardzo złożony w zależności od właściwości proszków oraz dostępnego sprzętu. W przypadku tradycyjnej metody granulacji na mokro, mokra masa jest przesuwana przez kołnierz w celu produkcji mokrych granulek, które są następnie suszone. Na późniejszym etapie przesiewania aglomeraty rozpadają się na granulki. Rozpuszczalniki organiczne są używane po przetworzeniu wrażliwych na wodę leków, jako alternatywa dla granulacji na sucho lub gdy wymagany jest szybki czas suszenia. Ponieważ wyciskanie bezpośrednie nie jest najlepszą technologią dla wielu substancji czynnych, granulacja na mokro wciąż pozostaje ulubioną metodą. Nawet jeżeli substancja aktywna jest wrażliwa na hydrolizę, nowoczesny sprzęt (na przykład łoże fluidalne) eliminuje wszystkie problemy związane z granulacją na mokro.

Wreszcie granulacja na mokro obejmuje produkcję granulek poprzez dodanie ciekłego spoiwa do mieszanki proszku. Ciągłe wyciskanie bezpośrednie (CDC) oraz ciągłe mieszanie w przypadku procesów granulacji na sucho obejmują ładowanie i precyzyjne dostarczanie aktywnych substancji czynnych (API) oraz wielu substancji pomocniczych do urządzenia mieszania ciągłego.

Technologie granulacji

Firma GEA dostarcza klientom z przemysłu farmaceutycznego usługi inżynieryjne, kompletne instalacje produkcyjne/procesowe oraz autonomiczne urządzenia do produktów stałych podawanych doustnie. GEA opracowuje sprawdzone rozwiązania na potrzeby najtrudniejszych produktów, takich jak leki onkologiczne, tabletki MUPS, środki musujące oraz tabletki wielowarstwowe. Ponadto jako eksperci w hermetyzacji, oferujemy największy wybór rozwiązań w zakresie hermetycznego przetwarzania, a korzystając z olbrzymiego doświadczenia w przeprowadzaniu analiz ryzyka bezpieczeństwa, identyfikujemy najlepsze rozwiązania. W poniższym rozdziale opisujemy różne procesy granulacji, obiektywnie je porównujemy i przekazujemy pozbawione stronniczości rady na temat zalet każdego systemu.

System jednomisowy

UltimaPro — urządzenia do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku

Mieszalnik/granulator pozwalający suszyć granulki za pomocą tego samego sprzętu bez ich odprowadzania jest popularnie znany jako urządzenie do mieszania, granulacji i suszenia w jednym zbiorniku (lub system jednomisowy typu one-pot). Granulacja jest realizowana w typowym, szybkoobrotowym urządzeniu, ale należy dołożyć starań, aby uniknąć tworzenia się bryłek, które nie mogą się rozpaść się przed suszeniem. Istnieje wiele opcji suszenia w urządzeniach jednomisowych. Podstawowa zasada suszenia polega na wprowadzeniu podciśnienia do misy, co drastycznie obniża temperaturę odparowywania cieczy granulacyjnej. Tradycyjne źródło ciepła pochodzi z ogrzanych ścianek suszarki; transfer ciepła jest związany z powierzchnią ścianek suszarki oraz objętością produktu. Dlatego metoda bezpośredniego ogrzewania jest najbardziej skuteczna w przypadku produkcji na małą skalę, organicznych rozpuszczalników lub niskiej ilości cieczy wiążących. 

Wprowadzenie gazu oddzielającego do zbiornika pozwala uzyskać bardzo niską końcową zawartość wilgoci (co jest wymagane tylko w przypadku konkretnych zastosowań). Do dolnej części sprzętu wprowadzana jest mała ilość gazu, który przelatuje przez warstwę produktu, poprawiając wydajność usuwania pary. Ale ponieważ ogrzana ściana jest jedynym źródłem energii suszenia, liniowe rozszerzanie produkcji nie jest możliwe. Problem potęguje się, jeżeli materiał, który ma zostać przetworzony, jest wrażliwy na ciepło (ogranicza to temperaturę ściany); jeżeli jako cieczy granulacyjnej używa się wody (ma stosunkowo wysoką temperaturę wrzenia w próżni oraz wysoką temperaturę odparowywania w porównaniu z rozpuszczalnikami organicznymi) oraz jeżeli jest stosowana do produkcji na dużą skalę (wskaźnik powierzchnia/objętość pogarsza się, jeżeli zmniejsza się objętość).

Aby znieść te ograniczenia, można użyć energii mikrofalowej. Zapewnia to dodatkowe źródło energii i dodatkowe zalety; przy rozpuszczalnikach organicznych tylko czyste opary organiczne są przetwarzane po stronie wylotowej, a nie mieszanina rozpuszczalnika i dużych objętości gazu procesowego, co byłoby wymagane w przypadku większości technologii granulacji na mokro.

Granulacja fluidalna natryskowa

Produkt farmaceutyczny Łoże fluidalne Badania i Rozwój Hermetyzacja

Granulacja może być realizowana za pomocą łoży fluidalnych wyposażonych w dysze rozpyłowe. Chociaż od wielu lat najlepsza była pozycja natrysku z góry, oczywiste stały się zalety stycznych systemów rozpyłowych. Główną zaletą jest położenie dyszy rozpyłowej, która znajduje się na obszarze o znacznie wyższych siłach ścinania, co pozwala przetwarzać mieszanki, które wcześniej mogły być granulowane tylko w procesorach szybkoobrotowych. Ponadto wprowadzenie nowej serii łoży fluidalnych FlexStream™ eliminuje też problemy związane z rozszerzaniem produkcji. W ostatnich latach technologia łoży fluidalnych znacznie się rozwinęła w odpowiedzi na konkurencję ze strony rozwiązań jednomisowych. Teraz możliwe jest zabezpieczenie obsługi materiału za pomocą obwodu zamkniętego w sprzęcie dolnego i górnego rzędu. Ponadto funkcja w pełni automatycznego czyszczenia w obiegu zamkniętym (CIP) w łożach fluidalnych i za pomocą filtrów stalowych osiągnęła poziom, który można porównać z możliwościami systemów jednomisowych.

Suszenie natryskowe w technologii fluidalnej (FSD)

Suszarka rozpyłowa PharmaSD

Technologia FSD pozwala wytwarzać granulat z cieczy w jednym etapie przetwórczym. Jedną z możliwości jest wytwarzanie substancji czynnej w produkcji pierwotnej jako granulatu, tak aby wymagała jedynie zmieszania z substancjami pomocniczymi, tworząc mieszaninę nadającą się do bezpośredniej kompresji w przetwarzaniu wtórnym. Można to zrobić jedynie z substancjami czynnymi, które są lepkie (w stanie ciekłym). W przeciwnym razie konieczne jest dodanie spoiwa. Innym możliwym zastosowaniem technologii FSD jest zmieszanie wszystkich składników do postaci roztworu lub zawiesiny i wytworzenie granulatu w ramach jednoetapowej operacji. Podczas procesu FSD wsad ciekły zostaje zatomizowany w górnej części wieży w trybie współprądowym. Po odparowaniu cieczy wytworzone później cząstki opuszczają komorę suszenia wraz z powietrzem wylotowym. Cząstki zostają następnie oddzielone w cyklonie lub filtrze i ponownie wprowadzone do komory suszenia, gdzie wchodzą w kontakt z kropelkami cieczy i tworzą aglomeraty. Gdy aglomeraty osiągną określoną masę, nie są już w stanie wydostać się przez górną część wieży wraz z powietrzem wylotowym, lecz opadają do wbudowanego łoża fluidalnego na dnie komory suszenia. Tutaj ulegają osuszeniu i schłodzeniu przed rozładunkiem. Niestety podczas zmiany na inny produkt ten rodzaj wyposażenia, szczególnie zewnętrzny rurociąg, czyści się trudno. Z tego powodu opracowano systemy, w których rurociąg zewnętrzny nie ma styczności z produktem.

Zintegrowana granulacja z szybkim cięciem oraz suszenie fluidalne

Technologia farmaceutyczna — Granulacja
Granulacja wsadowa

Jest to konfiguracja najpowszechniej używana na skalę przemysłową do produkcji granulek farmaceutycznych. Poza tym system ten umożliwia pełną integrację ze sprzętem górnego i dolnego rzędu, a nawet mielenie na mokro pomiędzy granulatorem a suszarką. Dzięki nowoczesnym systemom kontroli łatwo jest ładować, mieszać i granulować drugą partię w granulatorze szybkoobrotowym, jednocześnie susząc poprzednią partię w łożu fluidalnym przed rozładowaniem. Cały sprzęt można umyć w obiegu zamkniętym w ramach jednego automatycznego procesu.

Granulacja metodą stapiania: W procesie granulacji metodą stapiania, roztwór wiążący w standardowym procesie granulacji na mokro jest zastępowany przez topliwe spoiwo. Spoiwo to może zostać dodane w postaci roztopionej, ale proces szybkoobrotowy oferuje korzyści polegające na dodaniu spoiwa w postaci stałej. Roztapianie można osiągnąć poprzez dodanie energii za pomocą sił ścierających podczas mieszania oraz ogrzanego płaszcza misy.

Produkty musujące: W celu rozpoczęcia reakcji wstępnego musowania dodawana jest bardzo mała ilość wody: podczas granulacji uwalniany jest dwutlenek węgla, ale jako produkt reakcji wytwarzana jest również woda; dzięki temu ciecz granulacyjna produkuje większą ilość dwutlenku węgla i wody. Ten wymagający cykl należy w pewnym momencie przerwać, uruchamiając proces suszenia i usuwając wodę. Można to robić za pomocą granulatora szybkotnącego z późniejszym suszeniem fluidalnym poprzez odprowadzenie materiału do wstępnie ogrzanej suszarki fluidalnej po zakończeniu procesu granulacji.

Granulacja ciągła

Consigma 25

W wyniku wielu różnych inicjatyw regulacyjnych zmierzających do udoskonalenia jakości produktu oraz zmniejszenia ryzyka utraty produkt istnieje wielkie zainteresowanie procesem produkcji ciągłej. Standardowy system składa się z trzech modułów: modułu do granulacji na mokro z szybkim cięciem, podzielonego na segmenty modułu suszarni oraz modułu kondycjonowania granulek. Suche składniki w module granulacyjnym są dozowane indywidualnie lub wstępnie mieszane w granulatorze szybkotnącym w ciągłym trybie pracy. Po przejściu krótkiego odcinka suszenia i mieszania dodawana jest ciecz granulacyjna, aby do każdej cząstki docierała taka sama ilość cieczy. Cały proces granulacji na moro przebiega w kilka sekund z jedynie kilkoma gramami produktu w procesie, co umożliwia szybszy rozruch i brak strat. Rozmiar cząstki można dostosować, zmieniając poziom pracy w granulatorze; skutkuje to ciągłym przepływem granulek o stałej jakości i gęstości, które są przekazywane do suszarki. Nie występują żadne aglomeraty o zbyt dużej wielkości ani mielenie na mokro.

Moduł suszarki, oparty na zasadzie suszenia fluidalnego, pozwala dzielić ciągły przepływ granulek w pakietach po 1,5 kg, susząc je na oddzielnym odcinku suszarki. Kiedy zawartość odcinka osiągnie żądany poziom wilgoci, jest ona opróżniana i przekazywana do modułu kondycjonowania granulek, a następnie ponownie uzupełniana nowym zestawem mokrych granulek. Krzywa suszenia w każdym pakiecie jest monitorowana. W module kondycjonowania granulek wysuszone granulki mogą być przeanalizowane pod kątem krytycznych cech jakości, takich jak rozkład wielkości cząstek, wilgotność oraz jednolitość zawartości. W każdym momencie w procesie obecnych jest tylko 6–9 kg, co minimalizuje ryzyko utraty produktu. Mały rozmiar jednostki oraz modułowa konstrukcja umożliwiają szybką instalację, łatwe rozszerzanie produkcji oraz łatwą integrację z istniejącym sprzętem.

Poza granulatorem

W celu zapewnienia pełnej zgodności z krajowymi, lokalnymi i zakładowymi przepisami GEA oferuje opcje w zakresie kontroli emisji, w tym systemy odzyskiwania rozpuszczalników, filtry wylotowe oraz instalacje w pełni zhermetyzowane. W przypadku takich wymagań mogą zostać dostarczone urządzenia w wykonaniu przeciwwybuchowym oraz w standardzie o wytrzymałości na wstrząs wybuchowy. Nasze doświadczenie dotyczące granulatorów szybkotnących oraz procesu granulacji i suszenia osadza się na bogactwie przeprowadzonych projektów oraz długiej historii badawczo-rozwojowej. Dzięki instalacjom montowanym na całym świecie i dosłownie tysiącom przeprowadzanych testów, zyskaliśmy solidne doświadczenie dotyczące potrzeb branży produkcji farmaceutyków. Mamy odpowiednie rozwiązanie dla każdego zastosowania granulacyjnego!

Wstecz