Toen GEA een volledige productielijn voor oncologie leverde aan een klant in India, waarborgde deze niet alleen de gezondheid en veiligheid van de werknemers — conform de internationaal erkende normen — maar kon de klant ook rekenen op een hoger rendement en kortere productiecyclustijden en implementeerde hij de ultieme containmentoplossing.

Gesloten productie van vaste toedieningsvormen


Containmentkwesties worden een steeds belangrijker aspect van de productie van vaste toedieningsvormen. Actieve farmaceutische bestanddelen (API’s) worden steeds doeltreffender: meer dan 50% van alle nieuwe chemische entiteiten (NCE’s) worden geclassificeerd als krachtig. Tegelijkertijd wordt er over de hele wereld steeds meer aandacht besteed aan de gezondheid en bescherming van operators. Daarnaast is het in de wirwar van beschikbare hardwarecomponenten en de enorme verscheidenheid aan containmentoplossingen steeds moeilijker om de meest geschikte uitrusting te kiezen voor een bepaalde taak.

Zydus Cadila, de innovatieve mondiale farmaceutische producent met thuisbasis in Ahmedabad (India), werd met dit dilemma geconfronteerd, toen het bedrijf zijn productieprocessen voor vaste orale toedieningsvormen van hoog actieve geneesmiddelen wilde verbeteren. Omdat het bedrijf van plan was om highcontainment-apparatuur te gebruiken, contacteerde het GEA. GEA levert al meer dan 25 jaar eenpotprocessors aan de farmaceutische industrie, is toonaangevend op dit gebied en heeft haar sporen verdiend als systeemintegrator voor eenpotprojecten met een hoog containmentniveau voor oncologische en hormoontoepassingen.

Niet alleen heeft GEA een lange geschiedenis van expertise en een ongeëvenaarde ervaring op het gebied van containment, onze organisatie heeft ook talrijke soortgelijke installaties voor de productie van kleine volumes gebouwd in Europa - wat voor Zydus Cadila de doorslaggevende factor was. Dit bedrijf was er namelijk van overtuigd dat UltimaPro-eenpotprocessors de ideale oplossing zouden zijn om geneesmiddelen van beroepsmatige blootstellingsband (OEB) 3 en 4 veilig te kunnen behandelen zonder de gezondheid en veiligheid van operators in gevaar te brengen.

Belangrijke afwegingen

Er moest worden voldaan aan verschillende belangrijke technologische eisen: Zydus Cadila had verwerkingsmachines nodig die de hoog actieve geneesmiddelen konden behandelen zonder de operators bloot te stellen aan gezondheids- of veiligheidsrisico’s. In een ideale situatie zouden operators nooit worden blootgesteld aan ook maar één schadelijke molecule. In werkelijkheid is dit eenvoudigweg niet mogelijk. Hoeveel containment er noodzakelijk is en welke containmentmethode dus het meest geschikt is, wordt bepaald door drie factoren: de aard en de werkzaamheid van de API, het type proces dat moet worden uitgevoerd en de werkomgeving van de operators.

Niet-gespecialiseerde leveranciers van apparatuur kunnen onterechte beweringen doen over hun containmentapparatuur, of cijfers bieden die gebaseerd zijn op gebrekkig gedefinieerde testcondities. GEA onderscheidt zich als leverancier van oplossingen en niet alleen van apparatuur. Het bedrijf vond de technologie van gesplitste kleppen uit (GEA BUCK®-klep) en ging verder door een werkgroep van ISPE-specialisten te vormen (waaronder farmaceutische bedrijven, engineering-bedrijven en leveranciers van containmentapparatuur) die een richtlijn voor een geaccepteerde testprocedure ontwikkelde waarin alle eerder besproken parameters worden gedefinieerd.1 De geaccepteerde testprocedure gebruikt lactose van gedefinieerde kwaliteit en plaatst de apparatuur in een specifieke omgeving (vochtigheid, temperatuur, aantal luchtverversingen) met een aantal monsterverzamelingsfilters op exacte posities. De test bestaat uit het uitvoeren van de beoogde taak en het verzamelen van luchtmonsters gedurende 15 minuten. Door de filters te analyseren wordt de hoeveelheid lactose in een gemeten hoeveelheid lucht verkregen, wat de containmentprestatie van de apparatuur vormt.

Bij Zydus Cadila moesten alle producttransfers naar de productieomgeving effectief worden omsloten om verontreiniging van het product of de omringende atmosfeer te voorkomen. Aan het einde van het proces — en tijdens productwissels — was er een volledig gevalideerde CIP-cyclus (clean-in-place) nodig om elk contact met het product te vermijden. Het hele proces moest plaatsvinden in overeenstemming met de geldende regels voor goede productiemethoden (cGMP) en elk verlies van (duur) product moest natuurlijk worden voorkomen. De volgende punten illustreren belangrijke criteria die werden onderzocht tijdens het selectieproces van de leverancier:

1. Product

De werkzaamheid van een stof wordt over het algemeen gekenmerkt door de grenswaarde voor beroepsmatige blootstelling (OEL) of de aanvaardbare dagelijkse inname (ADI). De ADI is de absolute hoeveelheid van een bepaalde farmaceutische stof die een operator binnen mag krijgen zonder negatieve gevolgen voor zijn of haar gezondheid. getolereerd in de lucht van de productieruimte. De OEL beschrijft op gelijkaardige wijze de maximale concentratie van een farmaceutische stof die kan worden getolereerd in de lucht van de productieruimte. Waarden voor bepaalde stoffen worden genoemd in handboeken (voor paracetamol is dit bijvoorbeeld 10 mg/m3, voor ethinyl estradiol 35 ng/m3), hoewel deze waarden gebaseerd zijn op bepaalde veronderstellingen en onderhevig kunnen zijn aan verandering gedurende de levenscyclus van een stof.2,3 Als een OEL voor een stof niet kan worden teruggevonden in de literatuur, kan de waarde wiskundig worden bepaald.4

Daarnaast kan de werkzaamheid van een geneesmiddel ook worden geclassificeerd, van 1 (minst krachtig) tot 5 (meest krachtig). Zodoende kan productieapparatuur worden geclassificeerd als geschikt voor de productie van een stof van klasse X, en kunnen operators duidelijk weten hoe werkzaam een stof is. Bij het bespreken van dit ‘eenvoudige’ classificatiesysteem moet echter rekening worden gehouden met twee belangrijke factoren: het systeem is niet universeel, aangezien bijna elk bedrijf zijn eigen classificatiesysteem heeft, en factoren zoals verdunning door hulpstoffen en aantal cycli/handelingen per werkbeurt worden zelden in aanmerking genomen.

2. Containmentrisico’s

Gedurende het grootste deel van het productieproces verblijven API’s in luchtdichte machines of vaten. De grootste kans op materiaalverlies treedt op wanneer een verbinding tussen apparatuurdelen tot stand moet worden gebracht of moet worden verbroken, er een monster moet worden genomen, en wanneer de machines moeten worden gereinigd aan het einde van de productiesessie. Zelfs in de meest geavanceerde faciliteiten waar meerdere producten worden vervaardigd zal er sprake zijn van kruisverontreiniging. De cruciale vraag is hoeveel kruisverontreiniging aanvaardbaar is en hoe deze onder de acceptatiegrenzen kan worden gehouden.

3. Kruisverontreiniging

Aanvaardbare grenzen voor kruisverontreiniging worden bepaald door de werkzaamheid van de producten. Per definitie mag in de maximale dagelijkse dosis van product twee slechts 1/1000 van de minimale dagelijkse dosis van het actieve bestanddeel van product één worden aangetroffen. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft onlangs nieuwe richtlijnen gepubliceerd voor de vaststelling van op gezondheidscriteria gebaseerde blootstellingsgrenzen, die dienen te worden aangehouden voor de identificatie van risico’s bij de vervaardiging van verschillende geneesmiddelen in gedeelde faciliteiten.5 Gebruikelijke manieren om kruisverontreiniging te reduceren in faciliteiten waar meerdere producten worden vervaardigd, zijn aparte productieruimten, luchtsluizen en drukvariaties. Deze zijn perfect geschikt voor minder kritische producten; maar als er zeer krachtige stoffen worden gehanteerd, is strikte containment de enige manier om de gezondheid van operators en de integriteit van andere producten te beschermen.

Belangrijkste componenten

Farmaceutische technologie containment
Farma high containment

De keuze van het materiaalbehandelingssysteem voor krachtige API’s is van cruciaal belang, omdat hiermee in feite de containmentprestatie van de hele installatie wordt bepaald. De keuze komt neer op twee mogelijkheden: roestvrij stalen systemen of systemen voor eenmalig gebruik. Intermediate bulk containers (IBC’s) met gesplitste vlinderkleppen zijn de meest gebruikte materiaalbehandelingssystemen voor krachtige API’s.6 Het benodigde materiaal voor een batch wordt onder een kap met laminaire stroming bijvoorbeeld in de IBC in de doseerruimte geladen. Deze IBC wordt vervolgens in de granulatieruimte gebracht waar hij met een gesplitste vlinderklepverbinding aan een ontlaadstation wordt gekoppeld. Nadat de grondstof is gemalen om eventuele klonten los te maken, wordt ze door zwaartekracht of vacuüm in de granulator gevoerd.

Er bestaan diverse granulatie-mogelijkheden. Met krachtige API’s is slechts een klein percentage van de samenstelling ‘actief’. Dergelijke recepten met lage dosering zijn niet geschikt voor droge methoden, zoals roller compaction: containment is moeilijk en het bereiken van een gelijkmatige API-verdeling is problematisch. De voorkeur wordt gegeven aan natte granulatiemethoden. Na de granulatie wordt een externe fase/coating toegevoegd door de drooggemalen korrels in een IBC te ontladen, de externe fase toe te voegen, de IBC te laten draaien in een container blender om de nodige homogeniteit te krijgen en vervolgens de tabletpers te voeden. Bij hoog-actieve stoffen is tabletcompressie waarschijnlijk de meest veeleisende fase van het fabricageproces, om de volgende redenen:

  • de complexiteit van het mechanische ontwerp en de inwendige bouw van een tabletpers
  • de continue stroming van materialen die de pers in- en uitgaan
  • de noodzaak om een zeer complex systeem schoon te maken tijdens productwissels (inclusief voor- en nageschakelde apparatuur)
  • de meervoudige interfaces tussen de tabletpers en de omgeving ervan (luchtinlaat, tablettenuitlaat, poederinlaat, stofafzuiging), die elk een gesloten koppeling behoeven
  • de noodzaak van frequente monstername van de tabletten, handmatig of automatisch.

Om hoog-actieve materialen te comprimeren biedt de MODUL™-tabletpers van GEA, met haar uitwisselbare compressiemodule (ECM), een ongeëvenaarde oplossing. De ECM is een volledig afgedichte box; deze bevat alle onderdelen die in aanraking komen met het product en kan gemakkelijk verwijderd en schoongemaakt worden. Afhankelijk van het product en de productie-eisen kan ze zijn gebouwd met normale containment (C), of optioneel met high containment (HC). Tijdens de productie kan de ECM worden verwijderd en offline worden gereinigd terwijl er een tweede ECM wordt gebruikt, wat de ombouwtijd van de machine aanzienlijk korter maakt.

Rekening houdend met al deze factoren en na de nodige overwegingen adviseerde GEA om twee eenpotprocessors te gebruiken in een opstelling die aan alle belangrijkste eisen kon voldoen: voor het ontwikkelingslaboratorium een UltimaPro™ 10 (kuip van 10 liter) met Hicoflex®-technologie voor containment; en voor de productie een UltimaPro™ 75 (kuip van 75 liter) met Hicoflex® en MC-kleppen. Beide eenpotprocessors waren uitgerust met alle beschikbare droogtechnieken, waaronder microgolven, om een flexibele verwerking, hogere rendementen en kortere cyclustijden te verzekeren.

Eenpotprocessor: Flexibiliteit en containment

Een eenpotprocessor biedt zeer snelle omschakeltijden doordat de procesvoordelen van een high-shear granulator worden gecombineerd met een minimaal oppervlak en een ingebouwde CIP-voorziening. De beschikbare droogtechnieken voor een eenpotprocessor zijn vacuümdrogen, gasondersteund vacuümdrogen (Transflo™), drogen door microgolven en een kantelbare kuip (swinging bowl). Door de machines te voorzien van al deze technieken kunnen de meest geschikte droogparameters worden geselecteerd om hoge rendementen en korte cyclustijden te verzekeren. Door bijvoorbeeld microgolven te gebruiken wordt de droogtijd aanzienlijk verkort en kan de temperatuur van de kuip worden gecontroleerd om te voorkomen dat het product aan de vatwand blijft kleven. Het concept van de eenpotprocessor verzekert inherent gesloten verwerking, doordat producttransfers worden vermeden en de meng-, granulatie- en droogprocessen in één machine plaatsvinden.

Om het proces op gesloten wijze te bewaken en te analyseren zijn er diverse opties beschikbaar: een hiervan is de installatie van een monsternameklep in de proceskamer en aanpassing ervan aan verschillende containmentniveaus; zodoende is het niet meer nodig de machine te stoppen en de kuip of een luik in het deksel te openen. De monsterhouder is volledig gesloten en maakt transport van het monster naar het kwaliteitscontrolelab mogelijk zonder dat het wordt blootgesteld aan de atmosfeer. Voor kleinere apparatuur kan het Hicoflex® monsternamesysteem worden gebruikt. Een andere optie is de integratie van PAT ports die het gebruik van online analytische sonden mogelijk maken; hierdoor wordt realtime procesbewaking mogelijk, zodat vrijgave in realtime mogelijk is en het nemen van monsters overbodig wordt.

Omdat de CIP-methode integraal deel uitmaakt van de containmentstrategie, kan de UltimaPro™ worden geleverd met uiteenlopende opties voor wassen ter plaatse of volledig geautomatiseerde CIP, zoals intrekbare nozzles en nageschakelde apparatuur zoals een vermaler. Voor de UltimaPro™ is een volledig CIP-rapport online beschikbaar.

Voordelen voor Zydus Cadila

GEA was in staat de klant een volledige productielijn voor oncologie te leveren. De toegepaste hardwareoplossingen — in het bijzonder de gesplitste kleppen en de tabletpers — zijn de allermodernste technologieën voor de behandeling van hoog actieve API's. Het hele project werd intern gemanaged, van de risicoanalyse met betrekking tot de vereiste containment, via het algehele ontwerp van het gebouw en de oplossing tot en met de installatie en het opstarten. Bovendien werd het project ook op locatie in India gemanaged door plaatselijke collega’s; alleen de belangrijkste componenten, zoals de gesplitste kleppen, tabletpers en eenpotprocessor waren afkomstig uit Europa. Door de UltimaPro™ 10 en 75 te kiezen met alle leverbare opties en met Hicoflex®-technologie en MC-kleppen, kan Zydus Cadila er zeker van zijn dat het in staat is geneesmiddelen van OEB 3 en 4 te produceren in een veilige omgeving die cGMP-conform is, en dat maximale rendementen en gereduceerde cyclustijden gewaarborgd worden.

Dhr S.G. Belapure, President, Operations, zei hierover: ‘Aangezien wij hoog actieve vaste orale toedieningsvormen produceren, zochten wij naar verwerkingsunits die veilig en cGMP-conform waren en die de gezondheid en veiligheid van onze operators zouden beschermen. Tegelijkertijd wilden wij het rendement optimaliseren, dure productverliezen voorkomen en de cyclustijden reduceren. schaffen bij GEA en met dit bedrijf samen te werken." Dit waren de belangrijkste factoren die ons ertoe hebben aangezet om deze technologie aan te kopen bij GEA en met dit bedrijf samen te werken.’

Referenties

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplementen 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Regelgeving inzake containment

In het Verenigd Koninkrijk schrijven de COSHH-regels het volgende voor: 'Een werkgever heeft als belangrijkste taak (de gezondheid van) zijn werknemers te beschermen.’ Ook al verschilt de situatie voor wat betreft de regelgeving van land tot land, deze stelling dient te worden gezien als algemene richtlijn bij de behandeling van hoog-actieve stoffen. Gegeven het feit dat ongeveer 30% van de bevolking in westerse samenlevingen ooit in zijn leven een of andere vorm van kanker ontwikkelt, als iemand uit dat aantal is blootgesteld aan een kankerverwekkende stof bij het werken voor een farmaceutisch bedrijf, bestaat de mogelijkheid dat een juridische claim tegen dat bedrijf wordt ingediend. Dit zou kunnen resulteren in een hoge kostenvergoeding en zeer negatieve publiciteit, tenzij het bedrijf kan aantonen dat de werknemer beschermd werd met de beste beschikbare technologie. De COSHH-regels tonen een duidelijke hiërarchie van controlemaatregelen:

  • Eliminatie aan de bron
  • Vervanging door een minder gevaarlijk materiaal of een minder gevaarlijke vorm
  • Beperking van de hoeveelheid onder kritische grenswaarden
  • Technische beheersmaatregelen om ontoelaatbare blootstelling van het personeel te voorkomen (gesloten materiaalbehandeling)
  • Administratieve beheersmaatregelen
  • Gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM).

Bestaat er in veel andere landen geen wetgeving die deze hiërarchie oplegt. De meeste westerse landen houden toezicht op de werkomstandigheden van operators in de landen waaruit geïmporteerd wordt, aangezien het uitermate onethisch wordt geacht om praktijken te ondersteunen die gezondheids- en veiligheidsrisico’s veroorzaken in andere delen van de wereld.

Terug